遗传多态性与基因突变.ppt

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1、遗传多态与基因突变四川大学华西临床医学院医学遗传室2011年3月目的与要求掌握遗传多态性的概念、分类及检出方法了解遗传多态性的医学意义熟悉基因突变的概念及类型了解基因突变与疾病的关系遗传多态性多态性(Polymorphism):群体中经常存在的两种或两种以上较常见的变异型或等位基因，其中最罕见的一种在人群中不少于1%。多态性表现形式蛋白质、酶的多态结合珠蛋白：HP-1、HP2-1、HP2-2；G6PD有3种类型；抗原多态性：红细胞抗原ABO型；HLA的多态性；多态性表现形式续染色体多态：染色体的细胞遗传学形态随体的有无、次溢痕的大小、以及带纹的变异等。多态性表现形式续DNA

2、多态(分子水平的遗传多态)碱基变异：1/1000bp点多态重复序列多态(STR、VNTR等)限制性片断片断长度多态性(RFLP)----RestrictionfragmentlengthpolymorphismDNA序列的改变，甚至于一个核苷酸变化，就可能引起某个限制性内切酶切点的丢失或产生，导致酶切片段长度的变化。检测技术：PCR-RFLP酶切(琼脂糖)电泳SouthernBlotRFLP示例RFLP的实例，不同位置的电泳条带显示不同的等位基因。家系图谱和实验结果的对照关系用于显示孟德尔遗传方式。RFLP的局限性：单个碱基改变引起酶切位点的出现或消失，“能切”与“不能切”两

3、种情况，“多态性”信息量低；现有的限制性内切酶不能检测出所有的核苷酸的改变；分布不均VNTR和新一代的RFLP----VNTR(Variablenumbertandemrepeats)基因组中存在的小卫星DNA是由短的DNA序列串联重复组成，重复次数在人群中高度变异，当用限制酶切割VNTR区域时，只要酶切位点不在重复区，就可以得到各种长度不同的片段。VNTR区域VNTR示意图VNTR的特点：按孟德尔方式遗传复等位基因,多态信息含量高用于个体鉴别、遗传分析和基因定位等DNA指纹用适当的限制性内切酶消化基因组DNA，从各位点可获得一系列长度不等的小卫星片断，如用适当的探针做印记杂

4、交,获得的具有高度个体特异性的带谱。用途：个体识别、亲子鉴定个人鉴定IsAF2thefatherofC2a?andC2b?IsAF1thefatherofC1?M1=FirstMotherC1=FirstChildAF1=AllegedFatherM2=SecondMotherC2a=SecondChildC2b=ThirdChildAF2=AllegedFather2单核苷酸多态（SNP）----singlenucleotidepolymorphism基因组内特定核苷酸位置上存在两种不同的碱基，其中最少的一种在群体中的频率不小于1%,平均每隔100-300bp有一多态位点.

5、单核苷酸多态性的特征二态的遗传变异多为转换，CTCG二核苷酸处集中分布CT单核苷酸多态性的类型与作用位于基因编码区同义变异（synonymous）错义变异（missense）无义变异（nonsense）提前终止（stopcodon）单核苷酸多态性的类型与作用续位于非基因编码区或基因间隔区基因剪接（genesplicing）转录调控（transcriptregulation）非编码RNA（noncodingRNA）DNA多态的检测方法限制性片断长度多态性(RFLP)单链构象多态性（SSCP）变性梯度凝胶电泳（DGGE）等位基因特异的寡核苷酸杂交（ASO）DNA多态的检测方法续D

6、NA芯片DNA测序DHPLC质谱法遗传多态的医学意义和应用连锁分析与基因定位疾病的关联分析复杂疾病或过程的基因定位法医学应用:个人识别，亲权鉴定等遗传多态的医学意义和应用续疾病发病的分子遗传机理的阐明镰刀血红蛋白贫血环境因子易感基因的检出指导用药和药物设计肝酯酶基因启动子区的一个多态与他汀类降血脂的效果有高度的相关性（ZambonA,etalCirculation,2001,103(6):792-798）参考文献张思仲.人类基因组的单核苷酸多态性及其医学应用,《中华医学遗传学杂志》1999,16(2):119-121.张思仲.基因多态性研究与遗传性疾病,《中华医学遗传学杂志》

7、2000,80(9):654-656.基因突变的概念基因突变(genemutation)是指基因组DNA分子某些碱基或其顺序发身改变.生物进化的基础基因突变产生新的基因遗传病产生的原因基因突变的分子机制一般分为两大类－静态突变和动态突变。静态突变（staticmutation）是在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变。可分为点突变和片段突变。点突变（pointmutation）DNA链中一个或一对碱基发生的改变。它有两种形式：碱基替换和移码突变。碱基替换（basesubstitution