分子肿瘤学基础.pdf

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1、分子肿瘤学基础第一节概述一、肿瘤及肿瘤分子生物学的概念1、肿瘤：是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。2、分子病理学：是在蛋白质和核酸水平，应用分子生物学技术研究疾病发生发展过程中的一个病理学分支学科。3、分子病理诊断的发展历程：回顾分子诊断学20余年的发展历史，大致经历3个阶段：1)利用DNA分子杂交技术进行遗传病的基因诊断；2)以PCR技术为基础的DNA诊断，特别是定量PCR的应用，不仅可以检测存在于宿主的多种DNA和RNA病原体载量，还可检测多基因遗传病细

2、胞中mRNA的表达量；3)以生物芯片技术为代表的高通量密集型检测技术，分析过程自动化，分析速度可获得成千上万倍提高，为快速检测病原体和疾病组织中的突变序列提供了手段，并可实现高通量、大规模的操作。二、肿瘤的生物学特征1、肿瘤是一种基因病：各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成

3、具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。2、癌细胞的恶性生物学特征（1）失去了对中止细胞增殖信号和细胞分化信号的反应，并可传出自主的细胞生长、增殖信号。（2）逃避了细胞凋亡和衰老，是细胞永生。当正常细胞受到严重损伤和营养缺乏时，就发生凋亡并自动解体；而癌细胞并不一定会发生凋亡。体外培养的正常细胞，即使没有受到损伤，约分裂50后也会自动停止分裂，最终细胞死亡（细胞衰老）；而癌细胞能无限制地增殖，获得了永生化。这可能与调控细胞凋亡基因的缺陷和端粒酶恢复活性相关；有作者认为，细胞增殖的失控与必需的凋亡抑制

4、相结合，构成了进一步恶性演进的最小平台。（3）失去细胞的区域性限制，具有了侵袭和转移能力。例如在体外培养的正常细胞中增殖至彼此接触时，就停止生长和分裂（结出抑制），故细胞呈单层生长，而癌细胞失去了接触抑制，继续分裂而呈多层重叠生长；同时癌细胞表面的识别能力和黏着性发生了改变，使癌细胞不能像不同的正常组织细胞那样保持彼此分开，而能侵入临近组织。（4）自主的血管生成能力，这保证了肿瘤体积增大后和新形成转移肿瘤的血液供应，以维持癌细胞生长和增殖之所需。上述这些癌细胞的恶性特性，使它们能在没有增殖信号的情况下，自主地无限制增殖，当达到一定的体积时就可

5、能侵袭邻近组织，癌细胞还可能脱落进入血液和淋巴液，发生远端转移并扩增，最终导致宿主死亡。3、肿瘤细胞的形态特征图1：肿瘤细胞的异型性主要的形态特征：●体积增大、核质比显著高于正常细胞，可达1：1●出现巨核、双核或多核。染色体呈非整倍体●线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生。●细胞骨架紊乱●细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体。4、癌的单克隆起源和异质性（1）肿瘤的单克隆演说：肿瘤组织源于一个肿瘤干细胞。（2）肿瘤的异质性：是指同一肿瘤在组织结构和功能性质上是由不同质的细胞所组成的。①肿瘤异质性的发生机制：由于与DNA修复和细胞分裂等一系列相关基

6、因的缺陷，使癌细胞基因组和染色体的稳定性下降，于是在肿瘤演进过程中，就可能不断产生新的癌细胞干系，它们彼此间免疫系统和治疗等因子作用下，如不能被全部杀灭，就可能选择了恶性程度更高的癌细胞干系，它们继续重复突变、扩增和选择的过程，给治疗带来困难。②肿瘤异质性的意义：●肿瘤的特性随临床分期不同而不同；●一般来说肿瘤的恶性是不断沉井●转移瘤、复发瘤和原发瘤细胞对放疗、化疗敏感性不一●对肿瘤治疗策略的制定要考虑肿瘤的异质性。第二节肿瘤的分子生物学基础1、肿瘤的病因和发病机制2、遗传与肿瘤3、癌基因及其致癌的分子机制4、㧕癌基因及其致癌的分子机制5、D

7、NA修复通路与肿瘤6、细胞凋亡与肿瘤7、信号传导与肿瘤8、细胞周期与肿瘤9、肿瘤侵袭转移的分子生物学10、表观遗传学与肿瘤一、肿瘤的病因和发病机制（一）病因（1）外因：物理致癌因子（高能辐射）化学致癌因子（环状化合物，亚硝酸等）生物致癌因子（HPV、EBV、HBV、幽门螺杆菌、黄曲霉素等）（2）内因：遗传因素（家族聚集现象、遗传肿瘤、肿瘤遗传的易感性）免疫因素：主要是细胞免疫种族因素：如广东人的鼻咽癌多见性别因素：女性生殖系统肿瘤多见，男性消化系统、肺癌多发年龄因素：老龄人癌多发，肉瘤多发生于青少年激素因素：如乳腺癌、宫颈癌等与雌激素分泌过多

8、有关。（二）肿瘤的发病机制：肿瘤的发生、演变是一个涉及环境与遗传多因素、多阶段、所步骤的生物学过程，各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而