壳聚糖及其衍生物作为药物载体研究进展

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1、http://www.paper.edu.cn1壳聚糖及其衍生物作为药物载体研究进展12邬思辉，苏政权1广东药学院药科学院，广州(510006)2广东药学院公共卫生学院,广州(510006)E-mail:wsh2709@163.com摘要：壳聚糖及其衍生物是一种资源丰富、可生物降解的天然聚合物，具有生物相容性、高电荷密度、无毒性和粘膜粘附性，广泛应用于生物医学和药物制剂领域。本文分别从壳聚糖及其衍生物在大分子药物载体、缓控释制剂及不同部位给药系统中应用进行了综述，表明壳聚糖及其衍生物是一种优良的药物传递载体和新型药用辅料。关键词：壳聚糖；

2、衍生物；药物载体；缓控释制剂；给药系统1．引言壳聚糖(chitosan，CTS)也称甲壳胺，是地球上仅次于纤维素的第二大生物多糖,其化学结构是D-氨基葡萄糖通过β-1，4-糖苷键结合而成，是甲壳素(chitin)的脱乙酰衍生物。凡[1]能溶于1%乙酸或1%盐酸的甲壳素可称为壳聚糖。CTS具有无毒、无刺激性、无致敏性和无致突变作用，是具有良好生物相容性和生物降解性的多聚阳离子，在药剂学领域的应用极为活跃，是天然的阳离子型给药载体。CTS作为药物载体可以控制药物释放、延长药物疗效、降低药物毒副作用，可以提高疏水性药物对细胞膜的通透性和药物稳定

3、性及改变给药途径，还可以加强制剂的靶向给药能力。2．大分子药物载体生物大分子药物(如多肽、蛋白类、基因、酶类药物等)的口服给药往往存在多种制约因素，如：生物利用度低，容易失去活性，难以穿过体内屏障，口服基本无效等。壳聚糖及其衍生物具有增强穿透作用及酶抑制作用，及已被证实的生物黏附特性和生物可降解性，使其成为生物大分子药物优良运送载体，并可增加此类药物在体内的吸收。2.1疫苗微球制备技术在口服疫苗给药过程中被广泛应用，壳聚糖微球作为口服疫苗载体具有许多优良性能，必将成为口服疫苗载体的首选对象。[2]Jaganathan等利用乳化交联法制备载

4、有破伤风类毒素(TT)的壳聚糖微球，粒径小于10μm，稳定剂海藻糖能够保持抗原蛋白质的活性，微球的包封率也从未加入海藻糖前的40%[3]提高到90%。VanderLubben等制备出载白喉毒素的壳聚糖微球，载药量和包封率分别为[4]25%和100%。Chew等利用壳聚糖在微酸环境中带正电，很容易与带负电的DNA相互作用的特性，成功地将壳聚糖微球作为口服DNA疫苗传递系统。2.2蛋白质[5]Wang等是第一个利用膜乳化技术制备尺寸均一壳聚糖微球，其微球作为牛血清白蛋白(BSA)蛋白质药物的载体，研究了微球的体外释放、pH值、微球直径、交联度

5、和BSA的[6]浓度等因素对微球负载率和释放行为的影响。Bhattarai等通过在壳聚糖主链上嫁接适当数量的聚乙二醇(PEG)制备壳聚糖注射热凝胶，研究BSA蛋白质药物的体外释放。结果表明含有高于40%PEG嫁接壳聚糖形成的共聚物水溶液，体温下转化为半固体水凝胶，开始5h1本课题得到广东省科技计划项目（项目编号：2006B37001006）的资助-1-http://www.paper.edu.cn暴释药物，后蛋白质从水凝胶中能获得达70h稳定的线性释放。[7]Chen等研究了两种模型蛋白质BSA和牛血红蛋白(BHb)被N-三甲基壳聚糖氯化

6、物(TMC)纳米粒负载和释放特征，评价了不同季铵化程度的TMC对纳米粒理化性质和释放度的影响，结果表明TMC纳米粒对BSA有高的负载率(95%)而对BHb有低的负载率(30%),低季铵化程度的TMC纳米粒表现为粒子大小增加、zeta电位下降和低的药物释放度。Prego[8]等考察了粘膜粘着剂壳聚糖纳米粒、包裹油相壳聚糖纳米囊、包裹液相壳聚糖纳米粒三种处方分别对大分子药物(如蛋白质)肠吸收的影响。2.3基因壳聚糖作为良好的基因传递系统，有利于使配位过程中的DNA可能受到的破坏最小化。而且装载DNA的壳聚糖微粒在储存时较为稳定,近年来壳聚糖纳

7、米粒作为基因药物载体研究领域倍受关注。[9]Yoo等通过疏水性乙二醇壳聚糖(HGC)和疏水性DNA的疏水反应形成DNA纳米粒。随着HGC含量的增加，DNA的包封率增加而HGC纳米粒尺寸减小，HGC纳米粒表现较小细胞毒性，促进了COS-1细胞的内吞吸收。在血清中，HGC纳米粒在增加体内和体外的转[10]染率方面起到重要作用。Haas等使用盐酸壳聚糖、不同季铵化程度的三甲基壳聚糖(TMC)及聚乙烯醇(PVA)的混合物作稳定剂，通过乳化分散喷雾法制备聚羧基乙酸内酯(PCL)微粒，研究了微粒大小、zeta电位、表面形态学、细胞毒性和转染率。结果表

8、明，PCL纳米粒有温和毒性，单组分的高季铵化TMC(取代度为66%)作稳定剂有显著毒性，在NP(纳米粒):DNA为3:1下形成稳定络合物，DNA纳米粒在COS-1细胞中表现较高的转染率。[11