磺胺类药物的研究发展.doc

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1、磺胺类药物的研究发展一、磺胺类药物的发展简史于1932年,偶氮染料百浪多息（Prontosil）被合成后,Domagk就发现百浪多息对感染链球菌的小白鼠有很强的保护作用,5庙床上用于治疗感染性疾病也得到满意的疗效。1935年Domagk发表了他的试验结果后,相继发现百浪多息中的有效基团是对氨苯磺胺,从此又合成一系列的磺胺类药物,其中有数种供用于临床,这样,在感染性疾病的化学治疗上开拓了一个新领域。一些过去被认为是可怕的感染性疾病∋如肺炎和败血症/的感染率和死亡率都显著降低。第二次世界大战时,磺胺类用于战伤救治方面也有相当的效果。然而,自青霉素、链霉素等抗菌

2、素相继问世后,磺胺类的地位逐渐被抗菌素所取代,应用范围缩小了。最近一些年来,抗菌素的发展很快。但抗菌素的应用中仍有些问题未能彻底解决,如抗药性及不利反应等。由于抗药性的发展,抗菌素的用量虽然愈来愈大,而治疗效率却有逐渐降低的趋势,而且几乎所有抗菌素都各有其一定的不利反应,有的甚至是很严重的。所以不断寻找新的有效的抗菌药物,仍是很迫切的需要。在此期间,磺胺类也有了很大的新发展,如某些乙酞化率低、肾合并症少的磺胺,某些长效磺胺以及增效剂的发现,克服了过去一些磺胺制剂的缺点,并增强了抗菌作用,扩大了应用的范围。于是磺胺类又重新被重视起来。二、磺胺类的化学结构及主

3、要药物磺胺类药物的基本化学结构是对氨基苯磺酞胺常用各种磺胺药物的名称及化学结构如表1。这些化学结构中有以下几个特点：1.基本结构中的氨基必须在磺酸胺的对位才有抗菌作用。2.一般常用磺胺都是以各种化学基团取代磺酞胺基中一个氢原子的衍生物。表1磺胺药物的化学结构及主要药物（三）若在对氨基中的一个氢原子被取代,则抗菌作用减弱,且难自肠内吸收,而必须在肠内再离解出原来的氨基才发挥其药理作用。如酞磺胺唾哇（PST）及唬拍酞磺胺唾哇（SST）等,皆属此类。临床上仅利用其在肠道内发挥作用。又如磺胺乙酞（磺胺醋,SA）也是在磺酞胺处取代一个基团。磺胺类药物在机体内被乙酞化

4、为无效的乙酞磺胺时,则是在对氨基处取代一个基团。（四）磺胺米隆（甲磺灭脓）的化学结构与以上各种磺胺稍有不同：三、磺胺类的药理与应用（一）抗菌作用磺胺类的抗菌范围广,包括固紫（Gr-am）阳性球菌（如溶血性链球菌、葡萄球菌、肺炎双球菌）,固紫阴性球菌（如脑膜炎双球菌）及某些固紫阴性杆菌（如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌及鼠疫杆菌等）,对砂眼病毒等大型病毒亦有抑制作用。近年来的一些新制剂的抗菌范围又有所扩大,如对绿脓杆菌、伤寒杆菌、结核杆菌及麻疯杆菌等也有作用。磺胺类主要是抑菌作用,其抑菌强度并不一致。一般认为几种常用磺胺的抑菌强度的顺序是：SMM及SMZ最强,

5、SIZ次之,SD、SM1及SMP稍弱,SDM及SM2更弱,SA则最弱。抗菌原理：对磺胺类敏感的细菌需要对氨苯甲酸（PABA）作为原料以合成二氢叶酸。二氢叶酸再还原为四氢叶酸。后者是核糖核酸合成过程中很重要的辅酶对氨苯甲酸合成二氢叶酸的过程中,需要二氢叶酸合成酶。磺胺类药物的化学结构和对氨苯甲酸相似,因而能与对氨苯甲酸争夺此酶系统,妨碍了二氢叶酸的合成，进而使核糖核酸的合成发生障碍,使细菌的生长繁殖受到抑制（见图一）。图一、磺胺类与TMP对细菌体代谢的影响对氨苯甲酸可以对抗磺胺类的抗菌作用,而且对酶的亲和力较磺胺强,故为达抑菌作用,磺胺的量与疗程必须足够,应

6、大大超过组织中PABA的量。在脓汁及组织分解产物较多的病灶中,对氨苯甲酸的含量很大,因而在此种病灶中应用磺胺,就减弱或完全失去其作用。上面的学说是现在一般都公认为较合理的,但也不能解释所有磺胺的作用。如磺胺米隆不受脓汁影响,因而可用于局部病灶,如灼伤或术后感染等等。这说明磺胺类还可能通过抑制另外的酶系统或其他途径干挠细菌体的代谢。近年来有人提出：磺胺类可能是影响了酶合成过程的反馈作用。在合成核糖核酸的过程中,需要有不同的酶作用于不同的阶段,其最后形成的产物对于各该酶有反馈性控制作用,磺胺类即影响此种反馈作用（见图二）。图二细菌体蛋白合成过程的产物与作用酶之

7、间的反谈作用示惫（二）抗药性在试管中,许多细菌都能缓慢地产生抗药性,有些细菌在体内也或快或慢地产生抗药性。如脑膜炎双球菌、化脓性链球菌及肺炎双球菌等都能产生抗药性,肠道内细菌的抗药性也很普遍。各种磺胺类药物之间,也有交叉抗药性。自从抗菌素广泛应用后,许多细菌对抗菌素的抗药性很严重；但对磺胺,由于不常应用,却仍然比较敏感。不过,今后在应用磺胺时仍须注意这方面的问题。产生抗药性的原因,可能是由于原来敏感的细菌改变了它原来的代谢途径。如有的细菌可能合成一种对磺胺药物亲和力低且影响叶酸代谢的酶,也有的细菌可能改变了原来的反馈作用。（三）体内过程磺胺在机体内的吸收、

8、分布代谢及排泄等过程,对各种磺胺的作用与应用都有很大的影响。各种磺