Smac蛋白与肺癌的研究进展.pdf

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1、广西医科大学学报2015Feb;32(1)·152·JOURNALOFGUANGXIMEDICALUNIVERSITYSmac蛋白与肺癌的研究进展赵玉芳金敬顺赵玉玲1(中国人民解放军第254医院呼吸内科天津300142)关键词Smac;凋亡;IAPs;Caspases中图分类号:R734.2文献标志码:A文章编号:1005-930X(2015)01-肺癌是一种常见且病死率较高的呼吸系统恶性肿瘤,其的刺激物激活,例如抗肿瘤药物、缺氧、放射线及热休克,导主要治疗方法为化疗。但肺癌对化疗并不敏感,尤其是非小致细胞内统一性

2、的破坏包括线粒体的损伤。Bc-l2-homology细胞肺癌。如何提高肺癌化疗敏感性成为亟待解决的问题。3-only(BH3-only)蛋白例如Bmf,Puma,Noxa和Bim启动这Smac蛋白是2000年新发现的一种促凋亡蛋白,由凋亡刺激个信号,它们的功能是刺激包含多结构域的促凋亡Bc-l2家物通过一系列因子作用于线粒体,触发Smac蛋白释放到细族中的蛋白Bax和Bak来中和Bc-l2蛋白家族中的Bc-l2,胞质,通过解除IAPs对caspases的结合,引起caspases级联Bc-lxL,Mc-l1,Bc-

3、lw和A1的抑制效应,使2-脱氧腺苷5’-三反应,达到促进细胞凋亡的目的[1]。Smac蛋白的高表达可磷酸(dATP)和cytc从线粒体内膜释放并与Apaf1结合形成促进细胞对凋亡的敏感性以及对化疗药物诱导凋亡的敏感凋亡体复合物,凋亡体复合物募集和活化起始caspase-9,性,而低表达则提高细胞凋亡阈值[2]。本文就近年来Smaccaspase-9,进而激活效应caspase-3,-6和-7。外源性途径由蛋白与肺癌的研究进展综述如下。配体与相应包含死亡域的受体结合而激活,这些受体属于TNF受体(TNFR)家族,三

4、聚体或更高序列DR4,DR5或Fas1Smac蛋白的结构与功能的集合促成受体相关的死亡诱导信号复合体(DISC)。这个1.1Smac蛋白的结构复合体包括受体、包含DD结构的调节蛋白分子-Fas相关的[1]首次报道的,他们从Hela细胞Smac蛋白是由Du等DD(FADD)和起动者caspase-8和-10。寡聚体的caspases可中分离出一种新型线粒体蛋白质,是除cytc外被认识的第2以自我活化,caspase-8和-10催化裂解效应分子caspase-3种线粒体促凋亡蛋白,命名为Smac蛋白。几乎同时,Ver-

5、和-7引起凋亡。在一些细胞中一旦BH3-only分子Bid被[3]发现,从293T细胞中分离出一种低等电点(PI)的hagen等caspase-8或-10催化成活性形式,tBid外源性凋亡能被线粒凋亡抑制蛋白(IAP)直接结合蛋白(IAPbindingproteinwith体途径进一步加强[5]。lowPI,DIABLO)。经对比分析,Smac与DIABLO完全等Smac蛋白是有力的直接内源性IAPs抑制剂。Smac蛋同,即命名为Smac/DIABLO。人类Smac/DIABLO基因位白的释放通过两种形式:通过内源

6、性凋亡途径相关因子增加于第12条染色体的长臂,由7个外显子组成。初始编码的蛋线粒体外膜渗透性(MOMP)使Smac释放到细胞质[6]。还可白质含有239个氨基酸残基,其中55个为线粒体靶序列(m-i通过死亡受体凋亡途径激活caspase-8,caspase-8以及其他的tochodrialtargetingsequence,MTS),在转运到线粒体后caspases,颗粒酶B,钙蛋白酶及组织蛋白酶裂解bid。裂解后MTS裂解,最终生成含有184个氨基酸残基的成熟蛋白,分的bid移到线粒体,增强促凋亡蛋白Bax和(或

7、)Bax插入线子量约为23ku,PI约5.3。并且以二聚体的形式存在于线粒体膜,增加线粒体外膜的渗透性,从而增加Smac的释粒体的膜间隙,在凋亡刺激物刺激下,成熟型Smac/DIABLO放[7]。它与凋亡抑制蛋白(IAPs)结合使caspases从IAPs中被释放到细胞质中[1]。Wu等[4]研究的结构数据已显示释放出来。已经证实Smac/DIABLO与XIAP的BIR2和Smac/DIABLO必须以同二聚体的形式才能与IAPs结合。BIR3结合,从而释放caspase-3和-9,启动细胞凋亡。在凋亡Ala-Va-

8、lPro-Ile(AVPI)这4个氨基酸组合一个特殊的N端因子刺激下,位于细胞膜上的caspase-8活化,但被XIAP阻结构,负责与X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)的BIR3上的表面滞,这需要Smac由线粒体中释放来中和XIAP的作用,才允浅沟结合。许caspase-8直接激活效应caspases,导致细胞凋亡[8]。Smac1.2Smac蛋白的功能可以选择