(一)无菌药品生产可见异物的解决方案(曾凡云)

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1、无菌药品生产可见异物的解决方案楚天科技股份有限公司执行总裁食品药品监督管理局高级研修学院客座教授曾凡云无菌药品生产可见异物的解决方案2新版GMP附录1：无菌药品第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性决不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。不溶性微粒进入人体内的影响.pdf无菌药品生产可见异物

2、的解决方案3无菌生产过程的污染来源来源：处理方法：污染类型示例（举例）（举例）设备浮游粒子通过HEPA过滤员工服装非活性金属斑点与产品接触部件的清洗和灭菌外界空气（微粒）服装纤维穿和脱工作服区域分开供水纯化水系统包材（如玻璃瓶）人员使用自动化、机器人、隔离化技术最大细菌（繁殖水程度的减少或消除对无菌核心的干扰活性体和芽孢）外界空气通过HEPA过滤，稀释空气中的悬浮粒子（微生物）霉菌设备，工具，内溶液无菌过滤（0.2um）酵母菌包材用蒸汽灭菌或辐射灭菌/胶塞进行灭菌辅料，原料药内毒素来自某种生湿的设备更换零限制设备组件清洗后到

3、开始灭菌的时间（并不总和物（通常为部件等干热灭菌（＞250℃）时间依据具体设空气中的浮水生）的细湿的容器/胶塞备制定热氢氧化钠溶液游菌有关）胞膜碎片暴露一段时间后无菌药品生产可见异物的解决方案4无菌药品生产洗烘设备可见异物的解决方案（一）立式超声波清洗机（二）隧道式灭菌干燥机无菌药品生产可见异物的解决方案5（一）立式超声波清洗机外壁一水一气超声波机器手机器手进瓶内部三水三气出瓶翻瓶翻瓶洗涤冲洗无菌药品生产可见异物的解决方案6洗瓶机的分类•箱式洗瓶机（不建议使用）•立式超声波清洗机箱式洗瓶机立式超声波清洗机无菌药品生产可见异物

4、的解决方案洗瓶机可见异物的风险控制1.瓶的洁净度观察2.空气及水的过滤器定时更换3.空气及水过滤时压力控制4.清洗时间的确认5.空气压力和水的压力确认6.水温的确认7.水的循环次数无菌药品生产可见异物的解决方案81.瓶的洁净度观察把一定数量瓶内瓶外放些荧光粉，清洗后取样，用肉眼灯检法检测，看是否有可见异物，主要检测50um以上的微粒。做不溶性微粒检测，用激光检测方法检测50um以下的微粒，需符合药典附录IXC要求，即小于100ML每个供试品中含有≥10um微粒不得超过6000粒，≥25um微粒不得超过600粒无菌药品生产可见

5、异物的解决方案92.空气及水的过滤器定时更换压缩空气、注射用水及循环水的过滤器根据生产产量及工艺条件，使用多少时间进行更换。无菌药品生产可见异物的解决方案103.空气及水过滤时压力控制压缩空气及注射用水和循环水的过滤器根据工艺条件需要多大压力进行控制。无菌药品生产可见异物的解决方案114.清洗时间的确认根据产量来确认瓶的清洗时间。无菌药品生产可见异物的解决方案125.空气压力和水的压力确认根据不同厂家的瓶子，压缩空气压力和注射用水、循环水的压力是不一样的，需进行验证确认。无菌药品生产可见异物的解决方案136.水温的确认注射用

6、水的水温和循环水的水温是50℃好还是60℃好等进行确认。温度设定及显示画面无菌药品生产可见异物的解决方案147.水的循环次数根据产量及工艺，循环水需进行清洗瓶多少次后进行更换，需确认和验证。无菌药品生产可见异物的解决方案158.清洗机清洗后的瓶子到杀菌干燥机A级区域的预热段，有一段500-800mm的输送距离暴露在D级区域在此段区域内配置有机玻璃防护罩建议增加A级层流保护装置无菌药品生产可见异物的解决方案16大输液玻璃瓶经精洗机清洗后输送至灌装加塞机，此段的输送距离建议增加A级层流保护装置大输液精洗机无菌药品生产可见异物的解

7、决方案17(二)隧道式灭菌干燥机烘干进瓶预热冷却出瓶灭菌无菌药品生产可见异物的解决方案灭菌干燥机的分类•远红外辐射型干热灭菌烘箱（不建议使用）•热风循环式干热灭菌烘箱远红外灭菌干燥机热风循环式灭菌干燥机无菌药品生产可见异物的解决方案19隧道式灭菌干燥机可见异物的风险控制1.高效过滤器完整性测试（PAO测试）2.过滤器出口风速确认3.烘箱室内的洁净度确认4.烘箱腔体内壁的焊接方法5.高效过滤器的安装6.灭菌程序的设定即对网带传送速度和高温区温度的确认7.空载、满载热（温度）分布的验证8.烘箱腔室内碎玻屑的处理无菌药品生产可见异

8、物的解决方案1.高效过滤器完整性测试为什么过滤器要进行完整性测试新版GMP标准：附录1无菌药品第72条（一）进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。过滤器在高温状态下四周的密封胶易溶化，会造成泄漏。过滤器PAO动态录像验证方法无菌药品生产可见异物的解决方案212