老年肝病患者的用药安全.ppt

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1、老年肝病患者的用药安全王文奇山东省千佛山医院老年肝病患者的药代动力学特点老年肝病患者药物性肝病的临床特点老年肝病患者药物性肝病的防治内容提要药物性肝损害（druginducedliverinjury，DILI）是指药物和（或）化学物质经呼吸道、消化道、静脉等途径进入人体而导致的肝脏损害。据世界卫生组织统计，ＤＩＬＩ已上升为全球死亡原因的第五位。在我国，随着新药不断开发及在临床的广泛应用，ＤＩＬＩ的发病率亦呈逐年上升趋势，成为常见且较严重的药源性疾病简介AnnaLicata.Adversedrugreactionsandorgandamage:Theliver.EuropeanJournal

2、ofInternalMedicine,2016,28:9–16老年肝病患者的药代动力学特点随着年龄增长肝血流灌注量会降低35％～40％。肝脏的体积随着年龄增长逐渐减少，男性平均减少6．5％，女性减少14．3%肝脏体积与肝细胞数直接相关，可以部分反映肝脏的功能。肝硬化的肝脏中，血流减少，随着疾病的进展，门静脉血流(PVTBF)和总的肝脏血流(THTBF)均减少老年肝脏结构的变化-1组织器官的变化肝脏的实质细胞是肝细胞，是肝脏的主要细胞，占肝脏细胞总数的65％及肝脏体积的80％年龄增加，肝细胞的总数量逐渐减少，肝细胞代偿性肥大、肝细胞核及染色体异常的频率增加、肝细胞溶酶体体积及数量增加，肝细胞

3、核中空泡形成等，肝细胞应对各种损失的能力减弱。年龄增长，肝细胞端粒缩短，可从20岁时的9．7kb缩短到60岁时的8．1kb，平均每年缩短约40bp，在肝纤维化区域也发现肝细胞的端粒明显固缩，促使肝细胞进入衰老阶段，加剧肝纤维化。年龄增长，肝窦内皮细胞(LSEC)窗孔变小、减少，内皮变厚，造成肝脏微循环障碍老年肝脏结构的变化-2细胞分子的变化肝脏是机体最重要的药物代谢场所。药物的代谢过程是药物化学分子改变的过程，通过转变以利于排泄。肝脏的血流速，药物血浆结合蛋白，肝细胞药物摄取蛋白以及作为药物底物的肝细胞酶等影响肝脏清除药物的速率随着年龄的增长，机体的水分减少10％～15％，脂肪含量增加20

4、％～40％。肝脏细胞色素P450氧化酶活性随年龄增加而降低。与年龄相关的变化导致了老年人药物性肝病的发生频率增加，而一旦发生药物性肝损老年人往往较年轻人更为严重。药物代谢的改变1931年Higginst和Andergon首次对大鼠肝大部分切除术后再生情况进行全面描述。肝细胞在正常情况下是处于静止状态的，很少进行分裂。在肝脏受到各种损伤时，肝细胞受到刺激，迅速表现出强大的增殖和自我调控能力肝部分切除后，啮齿类动物的肝脏在10天内长大接近原来的质量，而人类则需要数周至数月。肝细胞再生能力的变化老年人各系统、组织和器官功能逐渐衰退致机体活动减退、生物效能减低、环境适应能力减弱和器官应激能力衰减。

5、胃壁细胞功能降低、胃酸分泌约比年轻人减少25％-35％，消化道血流减少约40％，胃肠蠕动能力减弱，影响药物吸收脂肪组织在体质量中所占的百分比增加，老年男性脂肪组织从占体重的员18%增至36%，女性则从33%增至48%，老年人体内水溶性药物分布容积减少，脂溶性药物分布容积增加；肝脏重量减轻，肝细胞减少，肝血流量减少，肝微粒体酶活性下降，使某些药物代谢减慢，半衰期延长，血药浓度升高，药物的作用和不良反应增加老年人肾实质重量减少，60岁以上的肾血流量约为年轻人的40％-50％．80岁以上的老年人肾小球滤过率较年轻人下降约46％，直接影响药物在肾脏的排泄老年人的生理特点药物在肠道的吸收减少：老年人

6、胃酸分泌量减少，胃排空时间延长，肠蠕动减弱．血流量减少，可影响药物在胃肠道的吸收药物的分布受影响：药物在体内的分布受血流量，机体的组分、体液的pH值，药物与血浆蛋白的结合及药物与组织的结合等因素的影响。血流量的减少可影响药物到达组织器官的浓度，对于在脂肪分布的药物，则存在着一定的影响药物的代谢能力降低：功能性肝细胞减少、肝血流量减少，加上肝药酶活性下降，在肝脏代谢的部分药物的代谢减少药物的排泄能力下降：肾单位的数量减少、肾血流量明显下降、肾小球过滤率降低，可使药物的半衰期延长。老年人药物代谢动力学特点肝病患者单位重量组织中的肝酶CYP含量降低，肝脏功能代偿时，药物代谢不受影响，但失代偿时可

7、导致药物的代谢能力下降。肝病时药物代谢动力学的改变主要与肝清除率下降、CYP酶含量和活性下降、药物与血浆蛋白结合率降低、肝血流量减少、首过效应降低和生物利用度增加有关。肝功异常时的药代动力学-1药物的肝清除率为单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值药物的肝清除率与肝脏血流速度、血浆游离药物浓度及肝脏本身清除药物能力等诸多因素有关肝脏清除的药物可分为低摄取比和高摄取比2类。肝脏代谢低摄取比药物的能力较低，受肝