PI3K_Akt信号通路介导的细胞凋亡机制研究进展.pdf

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1、70浙江中西医结合杂志2013年第23卷第1期ZhejiangJITCWM（Vol.23No.12013）·综述·PI3K/Akt信号通路介导的细胞凋亡机制研究进展潘蓉蓉金永喜朱文宗浙江省温州市中医院温州325000关键词PI3K/AktPKB细胞凋亡PI3K/Akt信号通路是参与细胞增殖调控的重要亡；③直接抑制caspase-9磷酸化而使其失活，抑制[1]通路之一，既有抗凋亡作用又有促凋亡作用，以抗凋亡；④抑制GSK-3活性，使其失活抑制凋亡；⑤细胞凋亡为主。研究证实AKT的活化与许多人类疾抑制线粒体释放如细胞色素C、AIF等凋亡相关因[2]病如癌症、白血病、糖尿病、精神分裂等

2、密切相关。子，抑制凋亡。现在就PI3K/Akt信号通路对凋亡作用综述如下。3.2直接调控1PI3K3.2.1BadBad是第一个被直接证实的PI3K/AktPI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，由一个p110信号通路下游调节细胞凋亡及存活的靶基因。Bad催化亚单位和一个p85调节亚单位组成的异源二聚属于Bcl-2蛋白家族的一员，是Bcl-2同源结构域3体，具有脂类激酶活性和蛋白激酶活性，可被受体酪相关蛋白，能够直接与抗凋亡因子Bcl-2或Bcl-xL氨酸激酶或G2蛋白耦联受体激活，其产物PIP2和形成促凋亡复合体，激活促凋亡成员如Bax或Bak，[6]PIP3都是细胞内重要的第二信使

3、，作用于PI3K/Akt共同促进细胞的凋亡。活化的Akt直接使Bad的通路，在细胞的增殖、凋亡、代谢等过程中起重要的Ser136磷酸化，后者与14-3-3蛋白结合，促进Bcl-2/[3][5]作用。Bcl-xL的表达，抑制细胞凋亡。活化的Akt可通过[7]2Akt（PKB）抑制Bad，减少凋亡，发挥心肌保护作用。丝氨酸/苏氨酸激酶Akt，又称为蛋白激酶3.2.2AIFAIF又名PDCD8（programmedcelldeathPKB。它是PI3K信号转导通路中一个重要的下游8），位于线粒体内膜上，在凋亡信号刺激下，线粒体靶点，目前发现在哺乳动物中Akt有三种亚型Aktl膜上的通透

4、性转换孔（mitochondrialpermeability[3]（PKBα）、Akt2（PKBβ）和Akt3（PKBγ）。Akt可分为transitionpores，mPTP）打开，AIF从线粒体释放至胞N端（PH结构域）、中心催化结构域、C端（与PKC调浆进而转位至细胞核，与染色体结合后促使DNA断节区类似的区域）。其中PH结构域可以与脂类第二裂（平均50kb），从而诱导细胞凋亡，属于非caspase[8-9]信使PIP3结合，使Akt向质膜转位而被活化。当细依赖的凋亡通路。活化的Akt可抑制mPTP的开[10][11]胞受到细胞外信号的刺激后，PI3K活化产生的PIP3放，

5、从而阻滞AIF的释放和转运。Kim等研究指与AktN端的PH结构域结合，使Akt向质膜转位而出活化的Akt可通过阻断AIF转位至细胞核，阻断神[12]激活，后者催化其自身的Ser124和Thr450磷酸化，经酰胺诱导的神经元的凋亡。李围等实验也提示同时使PIP3依赖激酶（PIP3-dependentKinase）活化的Akt1可能通过抑制AIF在凋亡信号刺激下的PDK1、PDK2分别催化Akt的Thr308和Ser473磷酸核转位过程而发挥其抗凋亡活性。化，进一步激活Akt，从而引起级联反应。PI3K的抑3.2.3Caspase-9Caspase-9是凋亡复合体的一部制剂，渥曼青

6、霉素和LY294002，能显著抑制PI3K的分并介导凋亡进程的启动，也是Akt下游重要的底[4]活性，降低PIP3活性和Akt的磷酸化作用及活性。物之一。线粒体释放的细胞色素C在胞浆中与3PI3K/Akt在凋亡中的调控功能Apaf-1（凋亡蛋白酶诱导因子-1）相互作用，激发3.1调控途径Akt在PI3K调控下激活，经多种途ATP/dATP依赖的Apaf-1寡聚体，与其结合到[5]径调控细胞的凋亡，主要途径有:①通过抑制pro-caspase-9上，形成凋亡复合体，继而活化cas⁃FKHR、NF-κB、YAP，促进CREB、Mdm2等转录因子pase-9，激活下游的pro-casp

7、ase-3、7，导致细胞凋[13]的活性，调控凋亡；②直接抑制磷酸化Bad，抑制凋亡。活化的Akt通过磷酸化Ser196使caspase-9灭浙江中西医结合杂志2013年第23卷第1期ZhejiangJITCWM（Vol.23No.12013）71活，并进一步抑制其下游分子，引起的一系列级联反强CREB的活性，可增强Bcl-2启动子的活性，进而[14]应，从而抑制细胞凋亡。抑制凋亡。3.2.4GSK-3（糖原合成酶激酶-3）GSK-3有两种3.3.5Yes-associatedp