肺血栓栓塞相关肺血管重塑

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1、张黎明王辰首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所肺血栓栓塞相关肺血管重塑研究背景急性PTE为自限性疾病？为何出现CTEPH？CTEP术后病理：机化的血栓增厚的内膜–血管重塑血管重塑的后果：增加PVR，加重肺动脉高压探讨血管重塑发生的过程及机理研究目的建立大鼠肺血栓栓塞相关肺血管重塑模型探讨PTE时血栓栓塞处肺血管重塑的机理MMP9/TIMP-1比例失衡材料与方法—分组56只SD大鼠，每组28只，每一时间点7只PTE模型制作PTE组：分离左颈外静脉并插管，缓慢注入40个血栓柱（平均直径1.0mm

2、，长2mm）。——制模中氨甲环酸60mg，随栓子注入颈静脉——制模后氨甲环酸60mg，ipbidSham组：手术过程同PTE组，不用氨甲环酸——制模中颈静脉注入同等体积NS——制模后0.6mlNS，ipbid材料与方法—标本留取材料与方法—病理HE染色—观察栓塞部位血管壁内膜的变化——正常为单层内皮细胞。——新生内膜：内皮细胞层与内弹力膜之间出现多层平滑肌细胞，内膜增厚——血管重塑Masson染色：观察中膜的胶原分布情况结果：胶原蓝色，肌肉红色，红细胞黄色PTAH染色：纤维蛋白聚合物呈蓝紫色丝状，胶原

3、红色材料与方法—检测指标MMP9/TIMP1血、血管壁及血栓血清浓度-Protein—ELISA组织表达-Protein—免疫组化细胞表达-mRNA—原位杂交结果血清MMP9、TIMP1、MMP9/TIMP1浓度普通病理结果MMP9、TIMP1免疫组化及原位杂交结果α-SMA免疫组化结果结果—血清MMP-9浓度PTE组血清MMP-9浓度—在各点均高于sham组—随时间延长逐渐降低—7d低于1d时—14d低于1d及3dSham组组内无差异结果—血清TIMP-1浓度PTE组TIMP-1——各点均高于sha

4、m组——组内无差异Sham组组内无差异结果—血清MMP9/TIMP1浓度PTE组MMP-9/TIMP-1—各点均高于sham组—逐渐降低，—14d低于1d及3d时sham组组内无差异结果—1d及3d血栓模型病理1d注入的血栓（血凝块）中有继发血栓形成（PTAH）1d3天血栓白细胞浸润1d血栓及管壁白细胞浸润结果—7d血栓模型病理新生内膜新生内膜细胞α-SMA染色阳性注入血栓残存，血栓机化血管再通，内膜增厚结果—14d血栓模型病理栓塞血管对照血管新生内膜血栓机化血管再通结果—7d血栓MMP免疫组化Sha

5、mPTE血管内皮、平滑肌及新生内膜平滑肌染色强阳性原位杂交结果与免疫组化一致血管血管血栓结果—7d血栓TIMP1免疫组化见血栓累及血管内皮细胞及平滑肌细胞染色阳性原位杂交结果与免疫组化一致PTE血管Sham血管血栓结果—14d免疫组化与原位杂交TIMP1IHTIMP1HISMMP9IHMMP9HIS讨论血栓+易栓CTEPH半数以上的CTEPH患者有易栓因素Colorio(2001)等：——75%至少存在1种易栓危险因素——20.8%存在1种以上易栓危险因素Bonderman(2003)等：——血浆凝血

6、因子VIII升高-41%Blauwet(2003)等：——28%-凝血异常——15%-自身免疫或血液异常注栓或体内诱导血栓形成不能复制出CTEPH模型大血栓+抑制纤溶可复制CTEPHMarsh等：双球囊导管+凝血酶诱导犬下腔静脉血栓——在血栓形成前静脉注射氨甲环酸110mg/kg——24h内D-dimer水平较对照组降低85%1次静脉应用氨甲环酸可抑制纤维蛋白溶解24hMoser等:——反复下腔静脉诱导较大的栓子并栓塞肺动脉——重复给予氨甲环酸可诱导出持续性肺动脉高压股静脉较小的栓子则不能诱导出持续性

7、肺动脉高压。血栓体积大小+纤溶抑制程度是制作CTEPH模型的关键注栓+抑制纤溶可复制出血栓栓塞部位的血管重塑颈外静脉插管注入自体血凝块的方法可成功建立大鼠PTE动物模型制模成功后应用抗纤溶药物可复制出PTE相关的肺动脉内膜增生肥厚、肺血管重塑的病理改变肺血管重塑的类型远端无肌型小动脉的肌型化肌性肺动脉的肌化增加新生内膜的形成丛状病变的出现肺血栓栓塞相关肺血管重塑以新生内膜形成为主要表现肺血栓栓塞局部肺血管新生内膜形成——内皮细胞增生——内弹力膜破坏，SMCs突破内弹力膜向内皮下迁移、增殖，由收缩型

8、向分泌型的表型转换中膜胶原纤维成分轻度增加血管重塑的后果：加重肺血管阻塞ECM与血管重塑ECM是存在于细胞之间的动态网状结构，组成：胶原、蛋白聚糖、糖胺多糖、弹力纤维和糖蛋白ECM参与血管重塑的机制：影响SMCs的表型转变和其迁移、增殖及凋亡ECM的降解是VSMCs移行的先决条件。ECM降解，协助SMCs从中膜层穿过内弹力膜进入内膜层，向内皮下迁移MMPs/TIMPs与ECM降解MMPs与TIMPs之间的平衡调节基质蛋白的降解：MMP-9分解ECM中的