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1、抗真菌药第四十三章真菌感染※浅部真菌感染皮肤癣菌※深部真菌感染白色念珠菌新型隐球菌抗真菌药物分类根据化学结构不同分为：1.抗生素类①多烯类两性霉素B、制霉素②非多烯类灰黄霉素2.唑类抗真菌药①咪唑类酮康唑②三唑类伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑3.丙烯胺类抗真菌药特比萘芬4.嘧啶类抗真菌药氟胞嘧啶常用抗真菌药作用机制⒈作用于真菌细胞膜①多烯类:与麦角固醇结合,膜通透性↑→抗深部真菌②唑类:抑制麦角固醇合成,膜通透性↑→广谱抗真菌药③丙烯胺类:抑制角鲨烯环氧酶从而抑制麦角固醇的生物合成→抗浅部真菌甲羟戊酸←羟甲基戊二酰辅酶A←乙酰辅酶A联苯苄唑（唑类）角鲨烯羊毛
2、固醇2，4-甲烯二氢羊毛固醇脱甲基固醇麦角固醇←多烯类真菌细胞膜角鲨烯环氧酶←丙烯胺类14-脱甲基酶(细胞色素P450)←唑类⒉作用于真菌细胞核①灰黄霉素：a.阻止微管蛋白聚合和纺锤体形成，从而抑制真菌的有丝分裂;b.化构似鸟嘌呤,竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中,干扰真菌核酸合成。→抗皮肤真菌②氟胞嘧啶：透入胞内，转化为氟尿嘧啶，替代尿嘧啶进入DNA中→抗深部真菌一、抗生素类※两性霉素B(amphotericinB)【体内过程】口服肌注均难吸收,刺激性大,必须静脉滴注;不易透BBB;肝代谢，消除缓慢,肾排。【药理作用】①广谱②机制：选择性地与真菌细胞膜
3、麦角固醇结合,导致膜的通透性增加,胞浆内容物外漏,菌体死亡【临床应用】①深部真菌感染;真菌性脑膜炎，须加用小剂量鞘内注射②口服用于肠道真菌感染③局部用药两性霉素B作用机制真菌细胞膜K+、胞内重要物质两性霉素B两性霉索B【不良反应】(较多)①静滴反应：(寒战高热，可伴头痛、厌食、恶心、呕吐，需逐渐加量、预防性使用解热镇痛药、抗组胺药和糖皮质激素)②心律失常③肝肾损害④其它:低血钾、贫血等;应用注意:静滴液新鲜配制定期作血钾血尿常规、肝肾功能和心电图检查※制霉菌素(nystatin)预防、治疗胃肠道念珠菌感染及局部应用※灰黄霉素(griseofulvin)【
4、体内过程】口服吸收较少,积存于角质的前体细胞(外用无效)【药理作用】①抗浅部真菌,头藓首选。不直接杀菌,疗程长,易复发,已少用。②机制:a.阻止微管蛋白聚合和纺锤体形成，从而抑制真菌的有丝分裂；b.化构似鸟嘌呤,竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中,干扰真菌核酸合成。【不良反应】毒性较大,主要表现在消化道和神经系统;与青霉素可能有交叉过敏二、唑类①咪唑类(酮康唑,克霉唑,咪康唑,联苯苄唑)②三唑类(氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑)◆合成的广谱抗真菌药◆作用机制:抑制依赖细胞色素P-450的14－脱甲基酶,从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的合成,使膜通透性↑，胞内重要物
5、质外漏而使真菌死亡。X=C咪唑X=N三唑NNXR表44-1常用唑类抗真菌药比较酮康唑氟康唑伊曲康唑抗菌谱广谱(较窄)广谱广谱给药途径口服口服,静脉给药口服血浆蛋白结合率(%)84%11-12%99%t1/2(h)6-93030-40浓度比(脑脊液:血清)<0.1>0.7<0.01代谢器官肝脏肝脏肾脏排泄2-4%70%<1%药物相互作用经常发生偶发偶发哺乳类固醇合成的抑制剂量依赖性抑制不抑制不抑制※酮康唑(ketoconazole)◆广谱◆口服易吸收(酸性环境中易吸收，∴不能与抗酸药同服)◆应用:主要用于治疗白色念珠菌病,也可用于皮肤癣菌感染(外用);浅部
6、真菌＞灰黄霉素和咪康唑，首选深部真菌＜两性霉素B。◆不良反应:较多，胃肠反应;偶见肝功能异常及肝坏死;内分泌功能紊乱。※咪康唑(mieonazole)和益康唑(econazole)•广谱抗真菌药•口服吸收差,静脉给药不良反应较多。•局部用药治疗皮肤粘膜霉菌病。※克霉唑(clotrimazole)广谱;口服易吸收,很快经肝微粒体酶(诱导)灭活,对深部真菌疗效差;不良反应多;仅用于皮肤藓菌或皮肤黏膜的念珠菌感染。※联苯苄唑•广谱抗真菌药，双重阻断麦角固醇的合成,活性强于其他咪唑类抗真菌药，且持效长。仅局部用于治疗皮肤癣菌感染。※伊曲康唑（itraconazo
7、le）◆口服吸收好,血浆蛋白结合率高(99%)，组织浓度高,亲脂性高,能聚于皮肤及指甲等,t1/2长,肝代谢。◆抗菌谱宽,作用比酮康唑强(5-100倍)。◆口服治疗浅部真菌感染及深部真菌病◆不良反应轻(对哺乳动物细胞色素P450酶系统结合力弱)，胃肠反应、少数出现暂时性的肝功能障碍等。※氟康唑（fluconazole）◆口服吸收好(不受食物及酸性胃液影响)，生物利用度高(90%),尚可静脉给药;分布广,可透过BBB;主要原形肾排,t1/2长。◆广谱,抗真菌作用比酮康唑强(10-20倍)。◆主要用于各种念珠菌、隐球菌病(AIDS)◆不良反应低※伏立康唑（v
8、oriconazole）广谱抗真菌药,活性为氟康唑的10-500倍；对多种耐氟康
