HCV直接抗病毒药物（DAAs）临床研究进展-论文.pdf

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1、国际病毒学杂志2013年12月第20卷第6期InternationalJournalofVimlog-~．Dec．2013，Vo1．20，No．6HCV直接抗病毒药物(DAAs)临床研究进展戴容娟综述龚国忠审校【关键词】丙肝病毒；抗病毒治疗；直接抗病毒药物丙型肝炎病毒(HepatitisCVirus，HCV)是引起输血后肝炎和散发性非甲非乙型肝炎的主要病原¨J。据估计，全世界约有1．85亿人感染了丙肝病毒J。丙肝感染多无症状且容易慢性化，慢性丙肝Enp。Ns3病毒感染增加了肝纤维化、肝硬化、肝衰竭、肝癌及9tycoproteinstleltaa~e死

2、亡的风险，据估计到2020年，这些并发症将增加图1HCV基因序列及酶抑制剂作用靶点两倍J。慢性丙型肝炎的经典的标准治疗方案是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(PR)，对于基因型为2各类DAAs临床研究现状2、3型的慢性丙型肝炎病毒感染联合治疗24周持2．1NS3／4A蛋白酶抑制剂：续病毒学应答率(sw)为80％以上，但对于基因型(1)丙型肝炎病毒NS3-4A丝氨酸蛋白酶对于为1、4、5、6型慢性丙型肝炎病毒感染联合治疗48病毒复制是必不可少的，是目前研究特异性抗丙肝周持续病毒学应答率(SVR)只有40％一50％_4J，且病毒药物最具吸引力的靶点之一l，其分

3、类见表1。干扰素及利巴韦林治疗慢性丙型肝炎有严格的适应症、众多的禁忌症及严重的副反应、特定的给药途NS3／4A蛋白酶抑制剂分为共价丝氨酸的底物径，限制了其应用。针对上述情况，治疗丙肝病毒的类似物和内切割产物类似物两大类。经典的NS3／4A蛋白酶抑制剂有Telaprevir及Boceprevir，为共价小分子药物蛋白酶抑制剂应运而生。丝氨酸的底物类似物，为第一代蛋白酶抑制剂。丙型肝炎属于黄病毒科肝病毒属，包括6种基Telaprevir是一高效选择性的NS3／4A丝氨酸蛋因型，12种亚型，HCV含一条RNA单正链，后者的白酶抑制剂，通过抑制NS3／4A蛋

4、白酶从而抑制病5’的非编码区包括4个茎环结构(SL)，其中SI_2-4毒复制并修复宿主针对HCV的天然免疫应答，而构成内部核糖体进入位点(IRES)与40S核糖体亚单位结合后启动HCV多聚酶的翻译，多聚蛋白包HCVNS3／4A丝氨酸蛋白酶是编码多聚蛋白成为NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白成熟形式的HCV括结合蛋白(c，E1，E2和p7)和非结合蛋白(NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B)。，HCV的基溶蛋白性裂解和病毒复制所必需的。根据Telapre．vir结合(PR)治疗慢性丙型肝炎的疗效及耐受性三因组结构及作用靶点见图

5、1，在组成病毒结构蛋白期药物临床实验研究中提示：Telaprevir对丙型肝炎的非结构蛋白中，非结构蛋白通过与细胞蛋白的相的治疗非常重要，尤其对l型丙型肝炎的治疗非常互作用在信号转导、胞内物质转运、抗细胞凋亡等方重要。在ADVANCE的项目研究中提示：在慢性丙面发挥了重要作用。研究表明，病毒在感染宿主细型肝炎的初治患者中，实验组采用PR治疗的同时胞后，在细胞内装配，蛋白酶抑制剂针对丙型肝炎病服用Telaprevir12周，PR的总疗程为24周毒复制过程予以相关干涉而达到抑制病毒复制的目的。(T12PR24)，对照组采用PR标准疗法治疗48周(PR48

6、)，结果显示Telaprevir结合PR可以明显提高1HCV的基因组序列及酶抑制剂的作用靶点及药SVR率，且对于取得快速病毒学应答(eRVR)的患物分类(见图1)者(即在治疗第周至第12周对HCVRNA病毒检测为阴性者)，三联疗法可以将PR总疗程从48周缩DOI：10．3706／cma．j．issn．16734092．2013．06．012短至24周(T12PR24)，该实验中实验组T12PR24作者单位：410001长沙中南大学湘雅二医院感染科与对照组PR48的SVR率分别是89％和44％。国际病毒学杂志2013年12月第20卷第6期Interna

7、tionalJournalofViroIow~，Dec．2013，Vo1．20，No．6在Zeuzem等人开展的REALIZE研究中，对于既往得SVR率明显高于长效干扰素加利巴韦林组，两者抗病毒治疗后复发的患者，实验组采用T12PR48方的SVR率分别为83％和24％。案，对照组采用PR48方案，结果表明三联疗法中取表1HCV酶抑制剂分类Telaprevir的副反应：皮疹是所有副反应中发生有几个严重的局限性，如它们须和PR联合使用来最频繁的，也是治疗终止的主要原因之一。Telapre．增加PR的抗病毒疗效，三期临床试验结果表明两vir及PR的联合治疗

8、中皮疹的发生率为56％，而者副反应明显，且每日需给药3次，于是第二代治疗PR单独治疗时皮疹发生率为34％，伴