无症状多发性骨髓瘤诊治的若干问题

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1、无症状多发性骨髓瘤诊治的若干问题中华内科学杂志 2013-12-26 发表评论 分享无症状性多发性骨髓瘤（asymptomaticmultiplemyeloma，AMM），也称为冒烟型多发性骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma，SMM），与意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS）相似，后者被认为是MM发展过程中的早期阶段，而SMM则是处于MGUS和多发性骨髓瘤（MM）之间的阶段。MGUS每年进展为有症状MM的发生率约为1%，而SMM进展为MM的概率逐年降低，诊断后最初5年内为10%，第2个5年内降至3%，而在随后10年内降至1%。随着MM研究的进展，目

2、前对SMM的认识更加深人。一、标准2003年国际骨髓瘤工作组（IMWG）首次统一了SMM的诊断标准[2]，定义为血清单克隆M蛋白≥30和（或）骨髓单克隆浆细胞比例≥10%，无贫血、骨病变、高钙血症、肾功能受损等终末器官损害。最近Rajkumar等提出，SMM诊断标准中骨髓单克隆浆细胞比例应强调上限值60%，因为浆细胞比例大于60%的患者，临床上多在2年内进展为MM，因此在诊断时应该定义为MM，且需要立即治疗。临床上诊断SMM和MM，主要区别在于终末器官的损害，其诊断标准依赖于所采用检测方法的特异性和敏感性。鉴于检测技术的快速发展，对于终末器官损害的定义，可能会在未来几年内发生

3、改变，这将对临床上MM前期病变的诊断及治疗产生直接影口向。二、治疗进展既往认为SMM仅需随访观察。而随着MM治疗药物的研究进展，在权衡药物毒副反应及疗效的同日寸，不少研究者开始试图探索并进行SMM早期治疗，以期延缓疾病进展时间。早在20世纪，已有研究者比较了在SMM诊断当时及疾病进展日寸分别给予马法兰联合泼尼松治疗的效率，遗憾的是，两组患者的治疗反应、生存期及疾病进展日寸间无明显。此后，沙利度胺亦被用于SMM的治疗。Rajkumar等对16例SMM患者给予沙利度胺单药治疗，其中6例患者获得部分缓解（PR），5例患者达到微小缓解（MR）。另外两项Ⅱ期临床试验将沙利度胺单药用于治

4、疗29例和28例SMM患者，沙利度胺起始剂量为200mg/d，之后根据患者的耐受情况逐渐加量，直至最大剂量600~800mg/d，结果显示30%以上的患者达到PR，但并不能延缓疾病进展，而且副作用明显，包括深静脉血栓形成、神经毒性和消化道症状等。另外，也有研究者将白细胞介素（IL）-1受体拮抗剂Anakinra、姜黄素、特异性COX-2抑制剂Celecoxib、m-3脂肪酸、绿茶提取物等用于SMM的治疗随着双膦酸盐的临床应用及其预防骨病变相关事件及抗肿瘤的双重作用，研究者开始探究其在SMM中的作用，一项帕米膦酸治疗早期MM患者的临床试验证实其可有效降低骨病变相关事件，但对疾病

5、进展时间（TTP）无影响。之后一项研究唑来膦酸单药治疗smm的Ⅲ期临床试验得到了同样的结果。鉴于双膦酸盐单药治疗SMM的局限性，于是研究者开始着眼于联合用药，以期进一步获得更好的疗效。Barl0gle等[12]联合沙利度胺及帕米膦酸用于治疗SMM患者。最新Whag等报道与单用唑来膦酸相比，沙利度胺联合唑来膦酸可有效降低SMM患者进展为MM的时间。虽然上述研究结果一定程度上反映了早期治疗的有效性，但受样本量少等诸多因素的限制，结果仍需要通过多中心、大样本、随机对照的临床试验进一步证实。三、危险分层模型上述研究并没有在人组SMM患者中区分高危、低危患者，对于低危患者，很大一部分患

6、者可能不会发展成MM，若对他们进行预防性化疗非但无益反而有害健康，而对于SMM患者中具潜在疾病进展的高风险患者，则推荐立即给予治疗来延缓疾病的进展。于是不少学者提出了一系列SMM的预后指标，用于评估SMM进展为症状性MM的风险，以期识别其中的高危SMM患者。目前用于评估SMM疾病进展风险的危险分层体系主要包括美国MayoClinic危险分层模型和西班牙PETHEMA危险分层模型。MayoClinic模型评估指标主要包括：（1）M蛋白浓度≥30g/L；(2）血清游离轻链（SFLC）比值<1/8或者>8；(3）骨髓桨细胞≥10%。5年随访结果显示具上述1项、2项和'项危险因素的S

7、MM患者，其平均进展为MM的风险分别为25%、51%和76%。西班牙PETHEMA危险分层不良因素包括：（1）异常桨细胞数与骨髓桨细胞总数比值≥95%；(2）免疫麻痹，即1~2种正常的免疫球蛋白低于正常下限。无上述2项危险因素、具上述1项或者2项的患者，其5年内疾病进展风险分别为4%、46%和72%。临床危险分层模型的提出为SMM诊疗提供了良好的指导作用。但研究者对上述2个模型的一致性进行验证后发现，两者差异具统计学意义，即对同一患者危险分层的评价存在不同的结果。因此，尚需要更完善的模型来评估SMM个体