靶向Pim蛋白激酶抗肿瘤药物的研究进展及设想-论文.pdf

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1、中国当代医药2014年10月第21卷第28期·综述·靶向Pim蛋白激酶抗肿瘤药物的研究进展及设想刘浩秋1,21．四川大学生命科学学院生物技术系，成都610065；2．四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室．成都610065【摘要】Pim原癌基因编码的丝／苏氨酸蛋白激酶在恶性血液病和实体瘤的发生发展过程中普遍过度表达．并被证明在细胞的增殖、分化、新陈代谢中起到重要调控作用。为了弄清Pim蛋白激酶的特性，以指导合成高成药性小分析靶向抑制剂，文章回顾了近年来国外在Pim蛋白激酶领域最新研究成果，着重分析了Pim激酶在分子层面上的功能和作用机制，以及Pim

2、蛋白激酶抑制剂开发的前提条件，包括已获得的Pim蛋白三维晶体结构和Pim基因完整序列，提出了通过基于生物信息学、药理学的靶向小分子药物的设计、合成和筛选，人工合成Pim蛋白激酶抑制剂，研发新型抗肿瘤药物的思路。【关键词】Pim；小分子药物设计；蛋白激酶抑制剂【中图分类号】R979．1【文献标识码】A【文章编号】1674—4721(2014)010(a)一0191—03TheresearchprogressanddesignoftheanticancerdrugstargetingthePimproteinkinasesLIUHao-qiu1．Dep

3、artmentofBioteehnology，CollegeofLifeScienceofSichuanUniversity，Chengdu610065，China；2．NationalKeyLaboratoryofBiologicalTreatmentofWestChinaHospitalinSichuanUniversity，Chengdu610065，China【Abstract】Theserine／theronineproteinkinasesencodedbyproto—oncogenePimareoverexpressedinthege

4、nesisofarangeofhematologicalmalignanciesandsolidcancers，andwereprovedtohaveplayedasignificantregulatoryroleinthecellproliferation，differentiationandmetabolism．InordertoclarifythecharactersofPimproteinkinasestoguidethesynthesisoftheanti-tumormoleculardrugswithpotentdruggability

5、，thisreviewsummarizedthelatestresearchre-suhsinrecentyearsabroadinthisfieldandanalyzedthefunctionsandbiochemicalmechanismofPimproteinkinasesinthemolecularleve1．Furthermore，thisreviewfocusedontheprerequisiteofthedevelopmentofPimproteinkinasein-hibitors，especiallythethree-dimens

6、ionalcrystalstructuresandcompletePimgenesequences，proposingapromisingmoleculardrugdesignforthesynthesisofPimproteinkinaseinhibitorsthroughthepharmacologicalmethodoftarget—ing，synthesisandscreening．【Keywords】Pim；Micro-moleculardrugdesign；Proteinkinaseinhibitors在不到20年的时间内，我国恶性肿瘤

7、在死亡原因中个成员有60～70％的序列是一致的。它们都是原癌基因所占的比例已经从12．6％上升至17．9％，每年新增患者数达pim编码。170万，另有130余万人死于癌症【lJ。肿瘤化疗技术的强毒Pim最早是在莫洛尼小鼠白血病病毒(MoMuLV)实验副作用、耐药性等问题目前依然是临床肿瘤药物治疗中的过程中被发现嘲，其后被证实与细胞增殖、分化、凋亡以及主要难题肿瘤发生联系紧密(图1)。Aho等[41研究发现Pim一1激酶可阐明肿瘤疾病的分子机制，理解肿瘤细胞的信号转导磷酸化凋亡蛋白Bad的第112个丝氨酸，使其丧失活性，进网络，有益于设计靶向性优良的

8、抗肿瘤药物。近几年来，随而保护细胞不受Bad凋亡效应的影响。着生命科学研究的迅猛发展，基于肿瘤特异性分子设计的．Pim一1