罗格列酮对顺铂所致肾损伤大鼠肾功能的改善作用及其抗氧化应激作用机制.pdf

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1、中国药理学与毒理学杂志2014年8月第28卷第4期ChinJPharrnacolToxicol，Vol28，No4，Aug2014罗格列酮对顺铂所致肾损伤大鼠肾功能的改善作用及其抗氧化应激作用机制张玲’，樊华(1．天津医科大学第二医院药剂科，天津300210；2．天津市南开医院药剂科，天津300100)摘要：目的探讨罗格列酮(ROM)对顺铂(DDP)所致肾损伤大鼠肾功能的改善作用及其抗氧化应激作用机制。方法体外实验：DDP0．4—100pmol·L与人HEK293细胞单独作用48h，或者提前2h加入ROM0．01—1000pmol·L再与DDP25pmol·L叫联合作用48h，用M

2、TT法测定细胞存活率；提前2h加入ROM100pmol·L再与DDP25pmol·L联合作用48h，用比色法测定细胞培养液中丙二醛(MDA)浓度和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)活性。体内实验：将60只大鼠随机分为正常对照、模型(DDP5mg·kg-)、模型+ROM5，10和20mg·kg组，DDP5mg·kg尾静脉注射，每周1次，连续3周，制备DDP肾损伤大鼠模型；在第1次注射DDP后，模型+ROM5，10和20mg·kg组ig给予ROM，每天1次，连续8周。8周后腹主动脉取血，用生化分析仪检测大鼠血清尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)水平，用比色法检测肾组织一氧化氮(NO)和MDA含量

3、及一氧化氮合酶(NOS)、GSH和超氧化物歧化酶(SOD)活性，同时取肾组织用HE染色观察肾组织病理改变。结果体外实验：DDP单独作用48h抑制HEK293细胞存活的IC5o值为21．0pmol·L～；提前2h加入ROM1—1000pmol·L再与DDP25pmol·L继续共孵育48h，与DDP25pmol·L单用组比较，HEK293细胞存活率明显升高(P<0．05，P<0．01)；DDP25pmol·L与ROM100pmol·L联合作用48h，细胞培养液中MDA含量与DDP25ismol·L单用组比较明显降低(P<0．01)，GSH活性明显升高(P<0．01)。体内实验：与正常对

4、照组相比，模型组血清BUN和Cr含量明显升高(尸<0．01)，肾组织MDA含量升高(P<0．01)，GSH和SOD活性降低(P<0．01)，NO含量和NOS活性亦明显降低(P<0．05)。与模型组比较，模型+ROM5，1O和20mg·kg组血清BUN从(17．0~1．3)mmol·L降低至14．0~4．1，11．2~1．8和(6．1±1．0)mmol·L(P<0．01)；模型+ROM10和20mg·kg‘。组血清Cr含量从(124．6+39．8)mmol·L降低至49．0~5．2和(47．1±2．9)mmol·L(P<0．01)，肾组织GSH和SOD活性升高(P<0．05，P<0．

5、01)，MDA含量降低(P<0．05，P<0．01)，NO含量和NOS活性亦明显升高(尸<0．05，P<0．01)，肾组织病理损伤减轻。结论ROM对DDP所致肾损伤大鼠肾功能具有保护作用，其作用机制可能与其抗氧化应激作用有关。关键词：罗格列酮；顺铂；肾损伤；氧化应激中图分类号：R965，R977文献标志码：A文章编号：1000—3002(2014)04-0525—06DOI：10．3867／j．issn．1000-3002．2014．04．009顺铂(cisplatin，DDP)为治疗多种实体瘤的一表明，DDP在机体中破坏氧自由基代谢的平衡状态线用药，是当前化疗中最常用的药物之一，

6、具有抗癌从而引发氧化应激。近来研究发现，罗格列酮谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用且无交叉(rosiglitazone，ROM)可以降低高糖环境对肾的氧耐药等特点。但是DDP作为一种细胞毒性药物，化应激损伤，对肾氧化应激损伤有一定的保护作其在治疗肿瘤的同时引起肾毒性，影响患者的生活用]，本研究采用DDP制备大鼠肾损伤模型，探质量。大剂量或连续给药时，可使肾小管损伤表现讨ROM对DDP所致肾氧化应激损伤是否有保护为不可逆性，严重者可导致肾衰竭甚至死亡。作用，从而为临床DDP所致氧化应激的辅助治疗目前，DDP所致肾毒性的机制尚不十分清楚。研究提供实验依据。作者简介：张玲(1979-

7、)，女，药师，主要从事心血管1材料与方法药理学研究。1．1动物、药物、试剂和仪器．通讯作者：樊华，Tel：(022)27435025，E-maisongyu@bank0fshanghai．com雄性SD大鼠，体质量200～240g，SPF级，北·526·中国药理学与毒理学杂志2014年8月第28卷第4期ChinJPharmacolToxicol，Vol28，No4，Aug2014京维通利华实验动物技术有限公司，动物许可证号：5mg·kg)、模型+ROM5，10和20m