基因毒性杂质-基毒、重金属.doc

《基因毒性杂质-基毒、重金属.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、遗传毒性杂质遗传毒性：泛指各种因素（物理、化学因素）与细胞或生物体的遗传物质发生作用而产生的毒性。1、致突变性：与DNA相互作用产生直接潜在的影响，使基因突变（bacteriareversemutation（Ames）试验）2、致癌性：具有致癌可能或倾向（需要长期研究！）3、警示结构特征：一些特殊的结构单元具有与遗传物质发生化学反应的能力，会诱导基因突变或者导致染色体重排或断裂，具有潜在的致癌风险。遗传毒性物质：在很低的浓度下即可诱导基因突变以及染色体的断裂和重排，因此具有潜在的致癌性。EMA通告（1）、具

2、体事项：1、哪些品种中会出现甲磺酸酯（或甲磺酸烷基酯）。特别是甲磺酸盐等形式的API或其合成中用到甲磺酸的API，甲磺酸烷基酯-甲磺酸甲酯、乙酯、其它低级醇酯，应认定为潜在杂质。2、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐的API。应说明类似物质磺酸烷基酯或芳基酯污染的危险。3、限度要求：无其它毒性数据时，这些高风险杂质应依据TTC设定限度。1.5μg÷以g为单位的最大日剂量得ppm限度。4、法律依据：EP专论要求凡以甲磺酸盐和羟乙基磺酸盐形式存在的API，均应在其生产过程中采取以下安全措施：必须对生产工艺进行

3、评估以确定家磺酸烷基酯（羟乙基磺酸烷基酯）形成的可能，特别是反应溶媒含低级醇的时候，很可能会出现这些杂质。必需时需对生产工艺进行验证以说明在成品中未检出这类杂质。（2）、落实措施：1、API生产是否涉及在甲磺酸（羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸等低分子量磺酸）或相应酰氯存在下，使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等低级脂肪醇（如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等）。2、对相应酯形成的可能性是否降到最低。3、是否有有效的清除精制步骤。设备清洗-是否设计的低级脂肪醇的使用（方法，TTC限度）？起始物料（低分子量磺酸盐或酰

4、氯）中是否控制了其低级脂肪醇酯（方法，TTC限度）？当被磺酸酯或相关物质污染的磺酸用于API合成时能否保证其中潜在的遗传毒性杂质不超过TTC？应考虑各种烷基或芳基磺酸酯杂质累积的风险。API最后一步用到的磺酸衍生物，应进行风险分析。收回溶剂：中的磺酸酯类杂质（如乙醇中的EMS、甲醇中的MMS、异丙醇中的IMS）的富集和残留是否进行了控制。制剂过程：甲磺酸盐等相关形式的API的制剂过程（制粒、包衣…）是否使用了醇，是否有足够灵敏的方法监控只集中杂质处于TTC水平！储存过程：甲磺酸盐等相关形式的API及制剂储存

5、过程中是否会存在形成烷基或芳基磺酸酯。整改：存在风险必须研究，报告监管部门并按相关程序提交变更申请。遗传毒性杂质研究相关指导原则ICHQ3A（R2）、ICHQ3B（R2）（遗传毒性杂质仅有提及）EMA：GuidelineontheLimitsofGenotoxicImpurities，2006。EMA：QuestionsandAnswersontheCHMPGuidelineonthelimitsofgenotoxicImpurities，2008。FDA：GuidanceforIndustry:Genot

6、oxicandCarcinogenicImpuritiesinDrugSubstancesandProducts:RecommendedApproaches.Draft，2008。ICHM7：DraftconsensusguidelineassessmentandcontrolofDNAreactive(Mutagenic)impuritiesinpharmaceuticaltolimitpotentialcarcinogenicriskICHM7目前状态：2013年2月6日发布，征求意见历时17个月（一般

7、6个月）后，于2014年7月15日正式发布。现在进入ICH区域实施期（在美国联邦注册公布，经CHMP和欧盟委员会批准，在日本翻译）指南比较复杂，需要企业和卫生部门调整程序，因此，预期在ICH公布后18个月后方可全面实施M7。与指南一起发布了实施指导：①M7发布后的AMES试验需立即实施M7标准。②M7发布前乙腈开始2b/3期试验的项目可以继续，结构活性关系定量分析、杂质评估和文件记录不是必须的。③M7发布后的上市申请，如未进行2b/3期试验，须在36个月内完成上述试验。④……ICHM7适用范围：①主要用于新

8、药（原料药、制剂）的临床研究阶段及上市注册申请。包括孤儿药，新复方制剂，新制剂，新剂型的申请。（原料药没有改变，不做回顾性评价）②也适用于上市后的相关变更，包括临床使用的变化。A.上市后API生产变更：合成路线、试剂、溶剂以及工艺条件的变更等可能导致新的遗传毒性杂质产生或已有的遗传毒性杂质含量发生改变。B.上市后制剂的变更：处方、生产工艺、剂型、规格改变可能导致新的遗传毒性杂质或已有的遗传毒性杂质含量发生改变。C