综述酶催化技术在化学制药领域的应用.doc

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1、综述酶催化技术在化学制药领域的应用作为工业生物技术的核心，酶催化技术被誉为工业可持续发展最有希望的技术。中国工程院院士欧阳平凯表示：生物催化和生物转化技术，将是我国生物化工行业实现生产方式变更，产品结构调整与清洁高效制造的有力保证。而近年来，随着手性技术和绿色化学的兴起，酶催化作为手性技术和绿色化学的-•个重要组成部分，成为现代生物学和化学交叉领域里最活跃的研究领域之一，许多酶催化工艺已经用于手性药物，农约等精细化学品的生产中并且有稳步上升，快速发展的趋势。酶催化具有自己独特的特点，酶催化剂反应条件温和，具有很高的

2、区域选择性和立体选择性，并且反应大多数可在水中进行。随着制药工业对手性化合物的需求日益增长，和人类环保意识的增加酶催化工艺作为一种绿色的手性技术已成为目前化学制药领域中研究和应用的热点之一，近年来随着生物技术的发展及基因工程的应用，酶催化剂的性能得到了很大的提高，酶的生产成本也有了显著的降低，人们对酶催化剂也有了进一步的认识，对一•些传统概念的认识也有了很大的改变，比如，过去人们认为酶催化只能在水溶液，室温下进行，但自从Klibanow在20世纪80年代早期发现酶可以再有机溶剂中催化有机反应以来，形成了一门新的研究

3、领域——非水介质中的酶的催化反应，并在医药和精细化学品的生产中得到广泛的应用。又例如人们传统上认为酶的稳定性差，但这一,说法目前看来并不全面，如键合到载体上的青霉素酰化酶在水解青霉素G转变6.氨基青霉素烷酸时，至少可用100()次以上。Klibanov还发现有些酶甚至可以在10(TC仍能进行催化反应，在某些溶媒如高子液体中，脂肪酶在50°C的活性半衰期为400小时,100°C时至少为60小时,最近有研究报道，脂肪酶在有机溶剂中温度喂120°C时仍能进行有效催化反应，在离子液体中和超临界二氧化碳中甚至可以达到150笆

4、。说明在某些介质中有些酶有足够的稳定性。经研究发现，许多活性小肽在机体内是以大分子形式合成，然后经降解和分泌行驶其功能的。某些天然蛋白质分子量很大，但其活性部位却很小，往往一段连续的小肽就能表现其活性。蛋白质酶解反应是改善蛋白质底物理化和功能特性的一种重要手段，其酶解底物活性多肽是治疗诸多疾病(如高血压、糖尿病、癌症、艾滋病等)的特效或潜在药物，在制药领域已经取得了广泛的应用。在传统的制药工艺中，试用酶降解技术的以生化类药品为主。利用酶解方法，使原料蛋白质类前体降解，然后分离其中的活性片段，如脑蛋白水解物、肝水解肽

5、、水解蛋白等，其水解产物中含有多种活性小肽，游离氨基酸等组分临床疗效确切。随着科学技术的不断发展，酶解工艺结合目前新的分离和检测技术，特别是以亲和色谱为基础的各种方法和仪器，可以从一组混合物中快速有效的发现、分离这些活性小肽，为新药开发提供一个全新的途径。近年来，对于海洋生物的研究不断深入，人类开始向海洋生物索取功能蛋白和特殊活性物质，用以研制药物和开发功能食品。利用水产蛋白开发酶降解血压肽(如蛋白酶水解沙丁鱼)，较普通化学合成降压药具有独特的优势、加之其明显的降压效果、近年来备受国际研究界的瞩目。海参蛋白经酶降解

6、后可产生多种氨基酸与功能小肽，具有极高的药用价值。酶工程的最初十年里，主要重点还是在发展固定化方法和载体上，探索其应用的可能性。第一代固定化生物催化剂的特征是单酶的固定化，发展了吸附、共价、交联和包埋等数十种固定化方法。现已有20多种利用单酶活力的固定化生物催化剂在世界上获得了工业上的应用。而在大多数生物化学产品中，生物化学的合成和转化必须依赖一连申酶反应，而且需要辅助因子NADPH和ATP的参与。早在7()年代初就己经尝试过将催化顺序反应的几种酶共固定，发现物质转化的速度比溶液中的酶混合度高。70年代后期，辅酶的

7、保持和再生又特别受到重视。ATP和NAD的大分子化可保持在半透膜内，往返于催化合成的酶与再生它们的酶之间。己知的酶有50%以上需要辅酶因子的存在参与酶促反应。ATP、FAD、NAD、PLP和PQQ的再生都可能通过固定化技术获得不同程度的解决，其中包括这些辅酶因子的固定化与其他酶促反应相偶联或对•辅因进行化学装饰及利用这些辅因的类似物与衍生物等。而实验则发现固定化辅因及其衍生物对酶的活力具有良好作用。据不完全统计，应用酶工程技术所产生的工业产值己达几百亿美元，己形成工业化规模的应用领域有:淀粉制糖工业、乳制品工业、其

8、他食品与发酵工业、氨基酸工业。目前，固定化酶正口益成为工业应用方面的主力军，在化工医药、轻工食品、环境保护等领域将发挥巨大的作用。尤其在有机酸如柠檬酸、苹果酸、L-天冬氨酸、L-苯丙氨酸、L-色氨酸以及药物产品的生产方面都有可能应用酶工程技术进行规模化生产，从而极大程度地改变医药工业和发酵工业的生产方式。包括辅助因子再生系统在内的固定化多酶系统现正成为酶工程