表观遗传学及蛋白修饰在天然免疫中的调节作用.doc

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1、表观遗传学及蛋白修饰在天然免疫中的调节作用重点提要：1.dsRNAviruses在细胞内被RIG-Ⅰ识别后，介导怎样的信号传导通路？在RLRs识别病毒RNA后，引起MAVS的活化，进而将信号转导给下游的TRAF3、TBK1激酶和IKK-i复合体，进而磷酸化活化IRF3/7，活化的IRF3/7转移至细胞核内，并诱导I型干扰素的产生。而活化的MAVS还可通过TRAF2/6或者FADD、RIP1、TRADD、Caspase8/10通路将信号转导给IKK复合物，最后导致NF-kB和IkBα复合物的磷酸化，磷酸化的IkBα从NF-kB上脱落并降

2、解，活化的NF-kB入核促进促炎因子和炎性趋化因子的产生[21]。此外，另一种接头分子STING也可以与RIG-I和MAVS相互作用活化IRF/IFN，很多实验已经证明DNA在刺激IFN产生的过程中起重要作用，但是STING在RNA病毒刺激细胞内RLR信号转导中的作用还不清楚。RIG-I可以被E3泛素化酶调节，TRIM25（tripartitemotifcontaining25）作为一个泛素连接酶可以与RIG-I结合，对其CARD结构域的K172赖氨酸残基进行K63连接的泛素化修饰，促进RIG-I与MAVS的结合和信号通路的活化。此外

3、，E2泛素耦合酶Ubc5（ubiquitin-conjugatingenzyme5）参与活化RIG-I信号通路，可能参与MAVS下游的IKKγ的K63泛素化，促进IKKγ招募TBK1和IRF/NF-kB的活化。TRIM25和Ubc5并不参与MDA5的泛素化。同样RIG-I通路也可被泛素化负调控，E3泛素酶RNF125可以将K48泛素链结合到RIG-I和MDA5上，促进它们被蛋白酶体降解[24]。这些结论证明K48位泛素化修饰可以作用于信号通路中的各种分子来抑制RLR信号通路的转导。除了泛素化蛋白，去泛素化酶（deubiquitinat

4、ingenzymes，DUBs）在RLRs信号通路中起到重要的负调控作用。例如，DUBA可以与TRAF3相互作用，移除K63泛素链，最终使其失去与TBK1的相互作用，阻止MAVS下游信号的转导[26]。去泛素化酶CYLD（cylindromatosis）可以直接作用RIG-I去除K63泛素化修饰，抑制干扰素的产生。病毒感染细胞后往往会破坏RLR信号通路的转导来逃避细胞的免疫应答。各种各样的病毒蛋白已经被证实可以阻止RLRs识别病毒RNA，靶向并结合到RLR信号通路中的信号分子，调节或阻止RLR通路的信号转导。2蛋白质磷酸化和泛素化修饰

5、在NF-KB活化通路中的意义？（1）经典的NF-kB活化途径的活化过程：①静止状态时，NF-kB以无活性的潜在状态存在于细胞浆中,它与抑制因子IkB结合组成一个三聚体p50-p65-IkB②在IkBs激酶（IKK）催化IkBs的两个保守的丝氨酸残基磷酸化③IkBs在SCF-E3泛素化酶复合体的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解④活化的NF-kB转位到核内与与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因转录恢复静息过程：活化的NF-kB快速诱导编码自身抑制剂IkBa的基因的转录新合成的IkBa进入细胞核，使NF-kB与DNA解离并排出细胞核，等待重

6、新激活（2）非经典的，替代的或者新的NF-kB活化途径：广泛的IkBs家族也包括P50和P52前体形式的NF-kB1和NF-kB2，分别是P105和P100。除了P50和P52序列外，这些前体还包括IkB样的锚蛋白区，它抑制与其相关的NF-kB亚单位的活性。从前体产生P50和P52的过程还没有被人完全的理解，但他需要翻译时和翻译后的蛋白酶的加工处理活动。在翻译的同时有就会组成性的产生约等量的P50和P105，虽然这时P50还没有加工完成。P52的产生主要但不完全是由于信号诱导的P100的加工完成的。不像是IkBa、IkBβ、IkBε的

7、降解，信号诱导的磷酸化及加工P100成P52不需要经典的IKK-γ依赖的信号途径。IKK-a和NF-kB诱导激酶（NIK）是必不可少的，但IKK-β和IKK-γ是不需要的。因而这个途径又被称为非经典NF-kB在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，它调控的基因编码急性期反应蛋白、细胞因子、细胞粘附分子、免疫调节分子、病毒瘤基因、生长因子、转录和生长调控因子等。通过调控多种基因的表达，NF-kB参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生等多种生物进程。3课件要点关键词索引固有免疫固有免疫Vs适应性免疫固有免疫工作机制（PAMP,P

8、RR,免疫信号，效应简介）固有免疫的调节表观遗传学（DNA甲基化，组蛋白修饰）蛋白修饰（磷酸化，泛素化）表观遗传和蛋白修饰对固有免疫信号的调节课件内容：一．天然免疫（非特异性免疫，固有免疫）1生物体在长期种系进化过程中形