群体药代动力学的验证和仿真.pdf

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1、CbinJClinPharmacoI883Vo1．29No．12December2013(SerialNo．170)群体药代动力学的验证和仿真Modelvalidationandsimulationofpopulationpharmacokinetics张诏，单爱莲摘要：本文着重介绍群体药代动力学的模型验证方法和应用模型进行仿真的具体步骤，通过具体案例使读者了解如何判断群体药代动力学模型的优劣以及如何应用所建立模型获得不同给药方案或者试验设计间的外推，从而解决相关实(1．北京大学第三医院药剂科，北京100191；际问题达到研究目

2、的。2．北京大学治疗药物监测和临床毒理中心，jE关键词：群体药代动力学；非线性混合效应模型法；模型验证；模型仿真京100191；3．北京大学第一医院临床药理研中图分类号：R969．1文献标志码：A究所，北京100034)文章编号：1001—6821(2013)12—0883—04Abstract：Theapproachesofmodelvalidationandsimulationofpopula—ZHANGChao--．SHANAi—liantionpharmaeokineticsusingnonlinearmixedeffe

3、ctmodelingapproachwereintroducedinthispaper．Thereaderscanunderstandhowtojudgetheaccuracyandrobustofapopulationpharmacokineticmodelandhow(，．DepartmentofPharmacy，PekingtousebuiltmodeltoextrapolatefromdifferentdosageregimensorstudyUniversityThirdHospital，Bengdesignsinor

4、dertoattainstudyobjectivestosettledownrelatedpractical100191，China；2．TherapeuticDrugquestions．MonitoringandClinicalToxicityCen—Keywords：populationpharmacokinetic；Nonlinearmixedeffectmodel—ter，PekingUniversity，Bengingapproach；modelvalidation；simulation100191，China；3．I

5、nstituteofClinicalPharmacology，PekingUniversityFirst通过前面文章的介绍，使大家了解群体药代动力学的基本思路Hospital，Beng100034，China)和基本方法，了解如何根据研究目的建立群体药代动力学模型。然而，模型没有对错，只有优劣之分，如何判断并保证所建立的模型准确可靠是至关重要的，直接关系最终模型的预测能力和群体药代动力学研究的适用性和准确性，也是群体药代动力学研究的难点之一。本文将对模型的验证方法进行详细介绍。另外，群体药代动力学研究不是仅仅为了建立一个模型，模

6、型的建立是为了更加准确全面的发掘药物的体内药代动力学特征、药物相互作用特征、疾病进展趋势以及制定最佳给药方案等等。因此，模型仿真是非常重要的工具，通过仿真可以进行不同给药方式或者不同人群间的外推，从而为新药研发或者临床给药方案决策提供准确预测。收稿日期：2013—11—27修回日期：2013—12—011群体药代动力学模型验证基金项目：卫生部l临床重点专科建设基金资助1．1模型验证的概念项目(56495—04)所谓模型验证就是指用适当的方法判断和评价模型的准确性、作者简介：张貂(1977一)，女，博士，副主任药师，主要从事群体药

7、代动力学、新药适用性和稳定性。模型验证是用于诊断模型优劣的金标准，因此在l临床研究和临床药学工作群体药代动力学模型建立过程中至关重要。通信作者：单爱莲，编审模型验证贯穿在模型建立的全过程，从结构模型、随机误差模型Tel：(010)82802446E—mail．alssal1296@163．corn到协变量模型都需要进行模型验证，用于评价现有模型的适宜性、884中国临床药理学杂志第29卷第12期2013年12月(总第170期)准确性和稳定性。尤其协变量模型(covariatemode1)严重偏差。对于复杂模型或者复杂数据，在用VP

8、C进和复杂机理药代动力学／药效学模型(mechanistic行模型验证时需要将数据进行分类，分别进行VPC验pharmacokinetic／pharmacodynamicsmode1)的建立更证。例如若数据中包括两类数据，一类数据为剂量需要反复用模型验证方法评价