硫化氢在糖尿病发病机制中探析

《硫化氢在糖尿病发病机制中探析》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、硫化氢在糖尿病发病机制中探析　　硫化氢（hydrogensulfide，H2S）是继NO、CO之后被发现的第三个气体信号分子。生理水平的硫化氢具有多种生理功能，尤其在心血管系统生理病理方面具有调节作用，与心血管系统疾病密切相关。近年来，开始有研究关注硫化氢在糖尿病及其并发症中的作用。过往的研究表明，硫化氢对胰岛β细胞的生理及病理具有明显的作用，尤其在糖尿病时其水平改变对胰岛β细胞产生多种作用，可能参与了糖尿病的发生和发展，但现已公开发表的结果之间尚存矛盾之处。而关于糖尿病时循环中硫化氢水平变化的研究结果基本趋于一致，即糖尿病时循环中硫化氢水平降低。而更令人感兴趣的

2、是，通过药理学等方法补充糖尿病模型动物体内硫化氢水平可以缓解糖尿病及其并发症的发生发展，如缓解血管内皮功能障碍，保护心脏缺血再灌注损伤以及促进糖尿病伤口愈合。因此，虽然有关于硫化氢与糖尿病及其并发症病理机制关系的研究才刚刚起步，但关注此领域的研究越来越多，现将相关研究进展综述如下。1糖尿病时硫化氢合成及其胰岛β细胞的作用生理条件下，多种胰岛β细胞系通过胱硫醚β合成酶（cystathionine-β-synthase，CBS）和胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine-γ-lyase，13CSE）将底物L-半胱氨酸合成硫化氢[1-3]。虽然硫化氢对胰岛β细胞的

3、确切的作用尚需进一步研究，但是已明确胰岛内硫化氢对β细胞分泌胰岛素具有生理性的抑制作用[1-3]。这种抑制作用是通过多种不同机制实现的，例如，ATP敏感性钾通道（ATP-sensitivepotassiumchannel，KATP）的开放，细胞内ATP水平下降以及调节细胞内钙离子浓度[2，4]。多种胰岛细胞系经高浓度葡萄糖刺激后，诱导CSE而非CBS表达明显升高，导致硫化氢合成增多[5]。但是，也有研究报道INS-1E在葡萄糖刺激后硫化氢生成活性下降[3]。提示这种葡萄糖对硫化氢生成效应的差异可能与种属特异性有关。在动物模型方面，Moore等人应用β细胞毒素--链

4、脲佐菌素处理的动物发现胰腺硫化氢生成酶CBS（而非CSE）表达升高[6]。另外，在Zucker糖尿病肥胖大鼠模型中，胰岛中发现CSE表达上调[7]。总之，这些发现提示：在不同的糖尿病模型中，胰腺或胰岛内硫化氢生成均增加。1.1硫化氢在糖尿病状态下对胰岛β细胞的破坏作用最近，Wang和他的同事应用链脲佐菌素糖尿病小鼠模型研究显示，胰岛内硫化氢的合成部分是对链脲佐菌素作用于胰岛细胞K-ATP13通道的直接反应，诱导生成的硫化氢导致了β细胞的死亡，而应用CSE抑制剂治疗链脲佐菌素糖尿病大鼠模型可缓解其高血糖和高胰岛素血症程度。应用CSE敲除小鼠给予链脲佐菌素可使其糖尿病

5、状态发生延迟。组织病理学观察揭示：CSE缺陷动物能维持大量的具有功能的β细胞同时能维持较高的胰岛内胰岛素水平[8]。Yang等研究发现，给予硫化氢或过表达CSE可导致胰岛素瘤INS-1E细胞内质网应激相关分子的表达和细胞凋亡，并且证明了这些效应是由p38MAP（Mitogen-activatedprotein，MAP）激酶激活所介导的。这种链脲佐菌素诱导的胰岛素瘤细胞死亡可通过药理学方法抑制CSE而被阻止，表明在该模型中内源性硫化氢具有促进细胞凋亡作用，其机制为硫化氢引起了内质网应激和激活了MAP激酶[3]。1.2硫化氢在糖尿病状态下对胰岛β细胞的保护作用与上述研

6、究结果相反，另一些研究结果显示，硫化氢对暴露于高糖、脂肪酸或多种具有细胞毒性细胞因子混合物条件下的小鼠胰岛和MIN6细胞具有细胞保护作用[5，9]。这些细胞保护性效应包括：维持细胞存活以及防止β细胞在高糖条件时胰岛素分泌功能的恶化[9]。研究报道，硫氢化钠和L-半胱氨酸增加了谷胱甘肽的含量并且减少了氧自由基的生成[5，9]。除了这些抗氧化作用，硫氢化钠作用于MIN6细胞可激活Akt磷酸化，促进β细胞存活[10]。硫化氢对钙离子波动的抑制也是保护机制之一，因为持续的钙离子升高可导致β细胞死亡[11]。另外，高糖诱导β细胞的CSE表达增加了硫化氢的合成，而硫化氢增加抑

7、制了胰岛素的释放，从而保护了β细胞自身。13目前，关于硫化氢的对β细胞起到的是细胞保护作用和/或细胞毒性作用尚存争议。关于整个争议，一个浓度为基础的解释能部分地说明该问题。该观点认为，硫化氢对细胞具有双向作用，即较低浓度趋向细胞保护作用，而较高浓度则产生细胞毒性作用。2糖尿病患者循环中硫化氢水平的变化关于糖尿病时硫化氢水平，在大多数动物模型中是一致的，即循环中硫化氢水平降低。除了一项在Zucker糖尿病大鼠模型（2型糖尿病）的研究结果显示循环中硫化氢水平升高[12]。在临床方面，最近两个独立研究均证实糖尿病患者血液中硫化氢浓度减低，并且其中一项研究显示硫化氢可抑制

8、高糖处理的