紫杉醇的合成路线及作用机理.ppt

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1、紫杉醇的合成路线及作用机理紫杉醇化学名：5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R.3'S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]分子式：C47H51NO14;分子量：853.89外观：针状结晶（甲醇一水）熔点：213℃-216℃（分解）溶解性：可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶剂中溶解性降低。分子结构：由3个主环构成二萜核，

2、上连1个苯异丝氨酸侧链。分子中有11个手性中心和多个取代基团，元素百分比（%）C:66.41，H:6.02，N:1.64,O:26.23。紫杉醇的来源问题归纳起来有如下六种解决途径：1、全合成：1994年获得成功，合成过程需20~30步，总收率太低，费用高，只有理论意义，目前尚无开发价值；2、半合成：由枝叶提取巴卡亭Ⅲ（BaccatinⅢ)或10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ（10-DeacetylbaccatinⅢ,10-DAB)，再半合成紫杉醇，已实现商业化生产；3、植物细胞培养法：可连续供应，同时在经济和环境上都有很大优势；4、继续砍伐病临灭绝的天

3、然红豆杉植物，从中提取紫杉醇；5、红豆杉树栽培法：需要4~5年的生长期方能收获可以部分供应紫杉醇;6、真菌培养法：1993年Stierle等人从紫杉树上分离出一种内生植物真菌，其自身可以合成紫杉醇，但表达量偏低，近期难以实现商业化生产；紫杉醇的全合成1994年，紫杉醇的全合成首次在实验室获得成功。到目前为止，报道的全合成路线有六条。所采取的策略大致分为两种：线性合成：A→AB→ABC或C→BC→ABC收敛合成：A+C→ABC直线法以R.A.Holton和P.A.Wender为代表。收敛法以K.C.Nicolaou,S.J.Dan2ishefs

4、ky和I.Kuwajima为代表。而T.Mukaiyama则采用直线—收敛联合路线。有机全合成Holton全合成路线(1994)-前体：广藿香醇-策略：线性合成AB→C→DNicolaou全合成路线(1994)-前体：黏酸-策略：收敛合成A+C→ABC→DDanishefsky全合成路线(1996)-前体：维兰德-米舍尔酮-策略：收敛合成C+D→+A→ABCDWender全合成路线(1997)-前体：蒎烯-策略：线性合成AB→C→DKuwajima全合成路线(1998)-前体：合成构素-策略：线性合成A→B→C→DMukaiyama全合成路线

5、(1998)-前体：L-丝氨酸-策略：线性合成B→C→A→D用价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制得关键中间体6。6由R．A．Holton发展的环氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟醛缩合及类似Chan重排分别引入C一7和C一4，接着引入C一1，C一2含氧基得8，再经Dieck—marL

6、l环化反应完成C环构建得具ABC三环体系的中间体9。9用Po~er—Danishefsky法建立D环时，最难的是引入4乙酰基和除去13一OTBS保护基。一、Holton全合成路线(1994)环氧醇裂解AB环羟醛缩合Dieck—marL

7、l环化樟脑中

8、间体关键反应环氧醇裂解反应Chan重排Dicckmann环化反应（Dieekmann反应常用于合成五～七元环脂酮类化合物，故也被称为环脂酮类合成法。）D环的合成首先应用缩合反应、Diels—Alder等反应分别得到含A环和c环结构的化合物13和l6，然后通过Shairocoupling反应将A环与C环连接在一起构建含AC环结构的化合物17，再将化合物17的c9和CIO位氧化成二醛(化合物18)，18经过McMurrycoupling反应得到了含ABC环结构的化合物19，然后再通过若干反应完成D环的构建得到化合2O，从而得到了BaccatinI

9、II(2)，最后再与-lactam(3)反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇(1)。二、Nicolaou全合成路线(1994)缩合反应Diels—AlderMcMurrycoupling制备CD环体系(化合物22)是通过Wieland—Mischer酮(化合物21)为起始物完成的，化合物21作为较易得到手性化合物决定了以后反应产物以及最终产物紫杉醇的立体构型。化合物22与含A环的化合物23连接得到含A—CD环的化合物24。化合物24再利用分子内的Heck反应环合成B环从而得到含ABCD环的化合物25，再通过进一步的氧化等反应得到化合物26，26

10、最终通过适当的氧化等反应转化为BaccatinIII(2)和紫杉醇(1)。在最后引入侧链时也采用了ojimacoupling反应(图6)。三、Danishefsky