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1、第八章 外源化学物致癌作用CarcinogenesisofXenobiotics近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家；癌症已成为人类第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例的总和；WHO要求各会员国制定国家癌症防控规划，指出“Ifyou’renotplanning,you’replanningtofail”—Dr.JohnR.Seffrin癌症已成为一个全球性公共健康问题全球癌症状况2002年,(IARC报告)全球恶性肿瘤新发病例1090万死亡病例670万带瘤生存患者2460万发病率最高：肺癌、乳腺癌和大肠癌死亡率最高：肺
2、癌、胃癌和肝癌患病率最高：乳腺癌预计2020年1000万死亡1500万新发病例3000万带瘤生存我国改革开放以来，经济、社会、环境和生活方式发生了快速变化人口结构快速向老龄化转变在这一特定历史时期，中国癌谱将呈现特征性变化开始进入老龄化老龄社会中国癌症现状（1）IARC报告:2002年220万新发病例160万死亡病例J.Ferlay,F.Bray,P.PisaniandD.M.Parkin.GLOBOCAN2002中国癌症现状（2）肿瘤是可以预防的要降低肿瘤的发病率，首先必须识别、鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理，然后采取措施加以防治研究化学物致癌作用具有非常主要意
3、义目的要求掌握致癌作用概念及其机制熟悉致癌化学物分类熟悉致癌作用评价方法第一节化学致癌机制化学致癌物（chemicalcarcinogen）:指能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化学物化学致癌作用（chemicalcarcinogensis）:化学致癌物在体内引起肿瘤的过程化学致癌机理：一、亲电子剂学说二、体细胞突变学说三、癌基因学说四、癌变的阶段学说代谢酶须在体内代谢活化（母体化合物）a.直接致癌物b.间接致癌物的活化代谢产物主要解毒物终致癌物亲电子代谢物1971年Miller提出直接致癌物（directcarcinogen）间接致癌物（前致癌物）终致癌物(ultima
4、tecarcinogen)1920年Roreri提出恶性肿瘤细胞起源于一个染色体不平衡的细胞一个世纪前,两位德国科学家发现,染色体紊乱可能是癌症的直接成因,但这一发现没有得到应有的关注,因为科学界的主流观点认为,基因突变才是引起癌症的真正原因,染色体紊乱只是癌症发生的结果。随着检测技术的进步,越来越多的发现和证据与主流理论背道而驰。致癌剂的实际作用是导致非整倍化染色体的改变方式只与长出肿瘤的组织有关,而与患者没有太大的关系。这就是说,某一组织的细胞要发生癌变,染色体必须发生一定的改变,才能使细胞摆脱遗传程序的束缚。因此,非整倍体细胞要走上恶变之路,染色体变异就是最基本的条件。细胞基
5、因组内有一些基因的突变与细胞的恶性转化有关1911年P.Rous发现了Rous肉瘤病毒,（Roussarcomavirus）。1970年H.Temi和Dulbecco发现致癌的RNA病毒中存反转录酶，提出了原病毒假设，认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组，能形成癌基因。Martin发现“有条件突变”的肉瘤病毒基因称为src基因1974年Voger缺少src基因的病毒不能引起细胞恶性转化进一步的发现:在动物(包括人类)的DNA中,存在有src极其类似的基因!一个新的癌症理论模型诞生了:如果受到外界刺激,人类基因组里的src基因发生了突变,它就会像病毒
6、基因一样,拥有强大的致癌能力原癌基因（proto－oncogene）细胞中与v-src基因近缘的基因指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型在正常情况下，原癌基因呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能，如调节细胞生长、分化、增殖…原癌基因与癌基因关系抑癌基因（anti-oncogene）又称肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene），指对细胞生长、增殖和分化起负性调节的基因抑癌基因失活→→肿瘤细胞增殖失控正常情况抑癌基因具有多种多样的细胞功能，如P53P53p53蛋白是一种肿瘤抑制物，一半以上的癌变都与P53的缺失或突变有关。p53蛋白是四聚体，突变
7、具有显性失活的效应（1）一种可能是野生型p53与细胞中某些T抗原的类似物结合，抑制了它们的活性;（2）p53也是一种DNA结合蛋白，它能识别长10bp两侧对称的模体，并激活含多拷贝这种基序的启动子的转录。(3)在有的座位上它可能阻遏其靶基因。(4)p53通过调节基因的表达来控制细胞周期，缺乏这种调节就会导致细胞无限制生长。(5)p53突变具有显性失活的效应。p53的功能:野生型限制细胞生长缺乏p53细胞生长不受控制突变亚基因阻碍四聚体功能，细胞生长不受限制P53等位基
