EGFR信号通路资料.ppt

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1、EGFR信号通路EGFR主要位于细胞质膜上，属受体酪氨酸激酶家族，受到EGF等配体激活后通过二聚化引发胞内域形成酪氨酸激酶活性，并进一步激活下游的细胞信号转导通路，完成跨膜信号转导过程。EGFREGFR全蛋白分为胞外域、跨膜区、胞内域3部分。胞外域为N端的621个氨基酸残基，包含配体EGF的结合域，并进一步细分为I—IV区或；跨膜区是一段23个氨基酸残基的螺旋结构，通过一个脯氨酸与胞外域相连；胞内域共有542个氨基酸残基，分为近膜区、酪氨酸蛋白激酶区和C末端3部分。EGFR是最早发现的RTK(receptortyrosine

2、kinase)，其与鸟有核红细胞增多症病毒(AEV)V—erb-B癌基因家族编码跨膜糖蛋白同源，因此EGFR也被命名为c-erbBl。人表皮生长因子受体家族蛋白主要有EGFR(c—erbB一1，HERl)、c-erbB-2(HER2，Neu)、c—erbB一3(HER3)和c—erbB-4(HER4)四类，分别由原癌基因c—erbB(1-4)编码。与EGFR特异性结合的配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGFα)、双向调节蛋白(AR)、β-细胞素(BTC)、肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)、表皮调节素(

3、EPR)等。EGFR信号转导机制EGFR受到配体(EGF等)作用后，进行胞外域的(同／异)二聚化，进而通过跨膜区促进胞内域的二聚化；胞内域的二聚化趋动胞内域的激酶活性形成并进行自磷酸化，进而招募下游细胞信号分子完成细胞信号从膜外向膜内的转导过程。TK亚区随着二聚体的形成及C-末端酪氨酸的磷酸化而被激活是信号传导的第一步。受体C-末端上特定的酪氨酸残基被磷酸化，为具有SH2(Srchomology2)结构域或者PTB结构域的蛋白质信号分子提供停泊位点。ProteinFunctionDockingsitesonEGFRGRB-2

4、AdaptorpY1068,pY1086NckAdaptorNDCrkAdaptorNDShcAdaptorpY1148,pY1173Dok-RAdaptorpY1086,pY1148PLC-γPhospholipasepY1173(N-SH2)pY992(C-SH2)P120RasGAPRasattenuatorNDPTB-1BPhosphatasepY992,pY1148SHP-1PhosphatasepY1173SrcTyrosinekinasepY891,pY920AblTyrosinekinasepY1086EGF

5、R信号通路主要通过3条通路将信号从胞质传导到细胞核1.Ras／Raf／MEK／ERK/MAPK通路2.PI3K／Akt(PKB)通路3.JAK／STAT通路硕士各信号通路之间的交联PI3K通路中的PKB参与到Ras-MAPK通路中，PKB的酶活性受到了Raf的磷酸化程度的抑制；负调控PI3K通路的PTEN又可抑制EGF诱导的MAPK通路。c-Src通路中的c-Src同时参与到MAPK通路和PI3K通路中：c-Src特异性酪氨酸磷酸化后可结合Shc的SH2结构域激活Shc，结合Grb2后活化Erk2，增强了MAPK通路；Src

6、激酶可通过抑制PTEN的作用提高PKB的磷酸化程度增强PI3K通路.硕士信号的衰减受体信号的终止是通过加速的内吞作用及受体-配体复合物的降解来完成的。细胞膜上的EGFR复合物内在化形成早期胞内体后，其命运有两个：被溶酶体降解或返回到膜上。正常情况下Tyr1045磷酸化后结合Cb1，启动受体的泛素化将受体靶向溶酶体，由水解酶降解。异常情况有两种：一是不存在Cb1，而是存在致癌蛋白v-Cbl；二是Tyr1045突变两者都会导致受体不能泛素化，不能被正常的降解而是重新回到膜上，再次接收配体的刺激促使有丝分裂信号增强。EGFR通路与

7、肿瘤EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。基于肿瘤细胞中EGFR高水平表达的特点，已经开发出一系列抗肿瘤药物。EGFR靶向药物的作用机制主要分为5类：①针对EGFR胞外域部分的单克隆抗体，如西妥昔(Cetuximab，Erbitux，IMC—C225)、Matuzumab(EMD72000)和ABX—EGF，可封闭配体分子对EGFR的激活；②针对EGFR激酶区的小分子激酶活性抑制剂，如吉菲替尼(Ge—fitinib／Iressa／ZDl839)、Erlotinib／Ta

8、rceva／OSI一774，作为ATP的类似物竞争结合予EGFR的TK区，抑制EGFR激酶活性；③利用RNAi作用机理，特异性降解EGFR；③能识别EGFR的细胞毒素、细胞杀伤因子、放射性粒子等，选择性杀死富含EGFR肿瘤细胞；⑤阻碍EGFR的二聚化／寡聚化进而抑制EGFR的激活。实验肿瘤