肿瘤免疫治疗TumorImmunotherapy课件.ppt

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1、第二十二章肿瘤免疫TumorImmunology肿瘤抗原免疫系统的抗肿瘤作用肿瘤逃逸机体免疫的机制免疫治疗的策略肿瘤抗原TumorAntigen1909年Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。在本世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤消退现象。1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。1957年prehn与Main用纯系小鼠证实了Gross的结论。60年代初，Thomas和Burnet正式提出“免疫监视”这一理论。肿瘤抗原的种类1、根据肿瘤抗原的特异性（1）

2、肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen,TSA):肿瘤细胞特有或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。(2)肿瘤相关抗原（tumorassociatedantigen,TAA)：肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是含量在细胞癌变时明显增高。（1）肿瘤特异性抗原(tumorspecificantigen,TSA)A化学和物理致癌剂诱导的肿瘤抗原如：甲基胆蒽，紫外线等B病毒诱导的抗原如：DNA病毒中人乳头状瘤病毒，EB病毒，乙肝病毒等;RNA病毒中HTLV-1病毒等。C沉默基因被激活D突变原癌

3、基因编码的蛋白如：突变的ras（原癌基因）基因产物；P53基因突变(2)肿瘤相关抗原（tumorassociatedantigen,TAA)A癌胚抗原（CEA）B甲胎蛋白（AFP）C原癌基因编码的TAA机体抗肿瘤的免疫效应机制1、细胞免疫的抗肿瘤作用（1）T细胞的抗肿瘤作用CD8+、CD4+相互辅助作用及T细胞等。（2）NK细胞的抗肿瘤作用ADCC作用；直接杀伤；释放细胞因子等。（3）巨噬细胞的抗肿瘤作用ADCC；直接杀伤；释放细胞因子等。（4）DC的抗肿瘤作用（1）T细胞的抗肿瘤作用A：T细胞的抗肿瘤作用CD8+

4、识别特异性抗原，在CD4+的辅助作用下直接杀伤肿瘤细胞。TcellTumorcellperforinInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制granzymeCD8+TCellsFasLFasTNFTcellTumorcellDeathdomainTNFRInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL的FasL细胞毒作用BCD4+T细胞的抗肿瘤作用辅助CTL的作用直接杀伤作用C：

5、T细胞抗肿瘤作用双重作用杀伤肿瘤机制与NK相似；可分泌多种Th1型细胞因子参与免疫调节及杀伤肿瘤。通过分泌IL-4，10、TGF-抑制NK和M的抗肿瘤活性并可诱导Tr细胞的活性（2）NK细胞及M细胞的抗肿瘤作用A直接杀伤B通过ADCC作用C分泌细胞因子+—MHCⅠligands刺激型受体抑制型受体NK细胞靶细胞肿瘤细胞巨噬细胞补体受体Fc受体肿瘤细胞被破坏巨噬细胞肿瘤特异性抗体肿瘤免疫（ADCC）肿瘤细胞死亡NK细胞B/浆细胞肿瘤细胞Fc受体Fc受体巨噬细胞（3）DC抗肿瘤作用2、体液免疫的抗肿瘤作用双重作用靶细胞A

6、DCC作用补体介导的溶解靶细胞抗体分子在抗肿瘤免疫应答中的作用引起细胞雕亡或生长抑制的信号或封闭作用3、细胞因子的抗肿瘤作用（1）细胞因子的直接杀伤作用（2）通过细胞因子网络激活免疫细胞肿瘤细胞逃逸免疫攻击的机制1、低表达MHC分子2、缺乏共刺激分子或黏附分子3、低或弱的免疫原性4、肿瘤细胞分泌抑制因子诱发宿主免疫抑制5、肿瘤抗原改变及其封闭作用6、肿瘤细胞表达FasL五、免疫治疗的策略1、调动和增强机体抗肿瘤免疫活性2、增强肿瘤细胞的免疫原性3、打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态肿瘤生物治疗是指通过生物工程的方法，增强机体

7、的防御功能，以抑制或杀伤肿瘤细胞，使机体的内环境得以稳定、平衡的一种疗法。随着现代肿瘤免疫生物学和基因工程的飞跃发展，生物治疗的内函不断充实和更新。经过近一个世纪的探索，相继建立了肿瘤疫苗疗法、肿瘤非特异性免疫疗法、单抗免疫导向疗法、细胞因子疗法、过继细胞免疫疗法和现代肿瘤基因疗法。因此，现代生物治疗已成为继手术、化疗、放疗之后令人瞩目的临床肿瘤治疗的第四模式。六、目前肿瘤免疫治疗的尝试1、非特异免疫治疗2、被动免疫治疗3、主动免疫治疗4、免疫基因疗法与其它肿瘤基因疗法的联合应用1、增强非特异免疫功能一、非特异性免疫治疗

8、   （1）卡介苗（BCG） BCG原是一种预防人类结核病的菌苗。60年代Mathe报道化疗BCG联合治疗小儿白血病取得较好疗效后引起广泛兴趣，主要用于治疗黑色素瘤、淋巴肉瘤、膀胱癌的治疗。BCG的抗肿瘤作用主要是通过细胞免疫，促进单核巨噬细胞增生，增强T细胞、NK细胞免疫活性和多种细胞因子的释放。