诺欣妥独特的双重作用机制课件.pptx

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1、诺欣妥®-独特的双重作用机制MCC批号EN61711105有效期2019-11-06，过期资料，视同作废组成Part1诺欣妥®是一种新型药物，可同时抑制脑啡肽酶和AT1受体(AT1R)1-3诺欣妥®是沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物2,3-沙库巴曲–一种前体药物，进入体内后代谢成活性NEP抑制剂LBQ657-缬沙坦–AT1R阻断剂AT1R=血管紧张素1型受体；ARNI=血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂1.BlochandBasile.JClinHypertens2010;12:809–122.Guetal.JClin

2、Pharmacol2010;50:401–143.LangenickelandDole.DrugDiscovToday:TherStrateg012;9:e131–94.Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6诺欣妥®的3D结构诺欣妥®首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)6沙库巴曲缬沙坦6个缬沙坦分子(阴离子)NovartisDataonFile:沙库巴曲缬沙坦Investigator’sBrochureEdition16,March25,2015;Fengetal.TetrahedronLett2

3、012;53:275–6;诺欣妥®最小晶体结构单元由以下组成26个沙库巴曲分子(阴离子)6个缬沙坦分子(阴离子)18个钠离子(阳离子)15个水分子缬沙坦的分子基团与沙库巴曲的分子基团以氢键相结合诺欣妥®2D结构1电子显微镜下的诺欣妥®晶体形态2诺欣妥®是一种新型的盐复合物晶体Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6;Jayasheel.PerspectClinRes2010;1:120–3诺欣妥®—盐复合物晶体1经化学反应合成单一熔点(138℃)1成分的占比恒定：可分解为1:1摩尔比的沙库巴曲与缬沙坦1固体

4、稳定性：非常稳定、50℃放置一周未降解1两种成分物理性混合形成的单片复方制剂2无化学反应参与其熔点在两种成分熔点范围之间物理混合物根据两种组分各自的称量制备，不同批次间两种成分的占比存在差异诺欣妥®并不是两种成分的物理性混合形成的单片复方制剂作用机制Part21.McMurrayJJ.NEnglJMed.2010;362:228–382.FrancisGS,etal.AnnInternMed.1984;101:370–73.KrumA,AbrahamWT.Lancet.2009;373:941–55RAAS和交感神经系统过度激活促进心衰的发

5、生发展死亡和并发症:心律失常、泵衰竭心衰症状:呼吸困难、水肿、乏力心室重塑左室功能进行性降低血流动力学改变液体潴留RAAS和交感神经系统过度激活心肌细胞的损伤引起心脏的大小、形状和功能的改变血管收缩、纤维化、细胞凋亡、心肌肥大增生HFrEF症状&进展SNSRASS利钠肽系统扩张血管血压交感神经活性利钠利尿血管加压素醛固酮抑制心室重构纤维化心肌细胞肥大增生收缩血管RAAS活性血管加压素心率心肌收缩力收缩血管血压交感神经系统活性醛固酮心肌细胞肥大增生纤维化NPRsNPs肾上腺素去甲肾上腺素α1,β1,β2受体AngIIAT1R非活性片段脑啡肽酶

6、缬沙坦沙库巴曲诺欣妥®AT1R=血管紧张素Ⅱ1型受体;RAAS=肾素-血管紧张素-醛固酮系统;NPRs=利钠肽受体;NP=利钠肽;SNS=交感神经系统利钠肽系统在心衰中发挥有益作用1.McMurrayetal.EurHeartJ2012;33:1787–8472.Figurereferences:Levinetal.NEnglJMed1998;339:321–83.Nathisuwan&Talbert.Pharmacotherapy2002;22:27–424.Kemp&Conte.CardiovascularPathology2012;

7、365–3715.Schrier&Abraham.NEnglJMed1999;341:577–851.LangenickelH,DoleWP.DrugDiscoveryToday:TherStrateg.2012;9:e131–e1352.vonLuederTG,etal.CircHeartFail.2013;6:594–6053.McKiePM,BurnettJCJr.MayoClinProc.2005;80:1029–364.PotterLR.FEBSJ2011;278:1808–175.KimHN,JanuzziJLJr.Circul

8、ation2011;123:2015–196.LevinER,etal.Natriureticpeptides.NEnglJMed.1998;339:321–8脑啡肽酶水解利钠肽