桂哌齐特工艺.doc

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1、马来酸桂哌齐特试制路线和工艺过程工艺过程：一、氯乙酰基吡咯啶合成反应方程式：投料量及配比：名称投料量（g）摩尔数（mol）摩尔比备注四氢吡咯50（58ml）0.71密度0.86分子量71氯乙酰氯86.9（61.2ml）0.771.1密度1.42分子量112.9,三乙胺78.5（99ml）0.771.1密度0.792分子量101.19二氯甲烷450ml密度1.335将氯乙酰氯（61.2ml）、二氯甲烷（400ml）加入到1000ml四口反应瓶中，搅拌均匀，冰盐水冷却降温至-15℃，搅拌下慢慢滴加四氢吡咯（58m

2、l）、三乙胺（99ml）的二氯甲烷（50ml）溶液（即：将四氢吡咯、三乙胺先后加入到二氯甲烷中，搅拌溶解均匀后，滴加），滴加过程中控制温度不超过0℃，滴加完成后保温0-5℃反应0.5h，升温至35℃继续搅拌2h，停止反应，反应液依次用水（300ml×3），饱和食盐水（300ml×2）洗涤（洗涤方法：将300ml水加入到反应液中，搅拌5min，分液，水层为三乙胺的盐酸盐层，分去水层。然后再往二氯甲烷层加入水再洗涤，如此反复三次，目的是将过量的三乙胺及生成的三乙胺的盐酸盐彻底洗干净，饱和食盐水洗涤方法一样，目的是

3、起到脱水的作用），滤液浓缩，回收二氯甲烷，残留物室温放置固化得氯乙酰基吡咯啶72g，HPLC法检查纯度94.1%，收率69.90%。二、1-哌嗪乙酰氧基吡咯啶的合成反应方程式：投料量及配比：名称投料量（g）摩尔数（mol）摩尔比备注氯乙酰基吡咯啶44.10.31分子量147无水哌嗪103.21.24分子量86.14无水乙醇330ml密度0.8无水碳酸钾57.90.421.4分子量138.19将无水哌嗪（103.2g）和无水乙醇（280ml）加入到1000ml四口烧瓶中，搅拌溶解后，加入无水碳酸钾（57.9g）

4、，35℃下慢慢滴加氯乙酰基吡咯啶（44.1g）的乙醇(50ml)溶液（即：将氯乙酰基吡咯啶加入到乙醇中，搅拌溶解、滴加），滴加过程中控制温度不超过45℃（可以适当采取降温措施，也可调整的加速度，只要温度不超过45℃即可），滴毕后控温45℃反应2h，停止反应，抽滤除去固体残渣（即生成的碳酸氢钾、氯化钾及未反应的碳酸钾），滤液浓缩，得油状物。向油状物中加入丙酮（100ml），搅拌均匀后冷却析晶，大量固体（哌嗪）析出，抽滤（抽虑所得哌嗪回收重复使用），滤液继续冷却析晶，固体还会有少量析出，抽滤（同理回收重复使用），

5、滤液减压蒸干（丙酮回收），加入60ml水，搅拌反应15min，减压蒸至恒重，得淡黄色油状物，冷却残留物室温放置固化。得1-哌嗪乙酰基吡咯啶粗品43.5g,HPLC法检查纯度87%，收率73.60%。三、3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的合成反应方程式：投料量及配比：名称投料量（g）摩尔数（mol）摩尔比备注3,4,5-三甲氧基肉桂酸520.221分子量：238氯化亚砜156（95ml）1.316分子量:118.97二氯甲烷300ml密度1.335将3,4,5-三甲氧基肉桂酸（52g）和二氯甲烷（300mL）加入到

6、1000ml四口瓶中，搅拌溶解，滴加氯化亚砜（95ml）（滴加过程中温度不高于30℃即可），滴毕，35℃搅拌反应36h。减压蒸除溶剂和多余的氯化亚砜，得油状物，（注意：不要蒸的太干，如果蒸的太干就容易结块，再加入石油醚时会搅不动。）降温至40℃加入石油醚（150ml），机械搅拌，固体析出，抽滤，得黄绿色固体粉末52g，收率92.61%。中间体质量控制：3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯及衍生化与二乙胺反应生成酰胺，HPLC法检查纯度83%。四、桂哌齐特游离碱的制备反应方程式：投料量及配比：名称投料量（g）摩尔数（m

7、ol）摩尔比备注1-哌嗪乙酰基吡咯啶430.221.15分子量：1973,4,5-三甲氧基肉桂酰氯49.30.191分子量：257三乙胺27.7g（35ml）0.271.4密度0.792分子量：101.19二氯甲烷500ml密度1.335盐酸氢氧化钠乙酸乙酯将3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯（49.3g）投入到1000ml的反应瓶中，加入二氯甲烷（400ml），室温搅拌溶解，降温至-5℃，滴加1-哌嗪乙酰基吡咯啶（43g）、三乙胺（35ml）的二氯甲烷（100ml）溶液（将1-哌嗪乙酰基吡咯啶、三乙胺加入到二氯甲

8、烷中搅拌均匀并溶解，滴加），滴加过程中控制温度不超过5℃，滴加完成后保温5℃反应0.5h，升温至35℃后搅拌反应2h，反应完毕，反应液用水300ml洗涤一次（洗涤方法同前，水层为盐层，分去不用），然后用5%盐酸（300ml×2）萃取，合并水层（二氯甲烷层分去不用），水层再用饱和氢氧化钠溶液碱化，调pH值为11。再用二氯甲烷（250ml×3）萃取，合并萃取液后（水层分去不用），用水和饱和食盐水300m