考尼伐坦关键中间体的合成.pdf

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1、第27卷第5期化学研究与应用V01．27．No．52015年5月ChemicalResearchandApplicationMay，2015文章编号：1004—1656(2015)05-0722-04考尼伐坦关键中间体的合成郑登宇，高文磊，卫金强，刘文杰，曹胜华(四川抗菌素工业研究所，四川成都610052)摘要：合成考尼伐坦关键中问体2-甲基-6．(4一甲基苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢咪唑[4，5-d][1]苯并氮杂卓并对其工艺优化。以氨茴酸甲酯为起始原料，经保护、烃化、环合、脱羧、溴化、烃化并缩合共六步反应合成考尼伐坦关键中间体。所得的目标化合物经核磁共振氢谱、质谱确认，总收率达49．

2、06％。该关键中间体合成方法和工艺改进后，所用原料价格便宜、反应条件温和、反应周期缩短、产率提高，更加适合于工业化生产。关键词：考尼伐坦；精氨酸加压素拮抗剂；合成；工艺；中间体中图分类号：R914．5文献标志码：ASynthesisofkeyintermediateofConivaptanZHENGDeng—yu，GAOWen—lei，WEIJing一(iiang，LIUWen-jie，CAOSheng—hua(SiehuanIndustrialInstituteofAntibiotics，Chengdu610052，China)Abstract：ThekeyintermediateofCo

3、nivaptan，2-methyl-6一tosyl一1，4，5，6-tetrahydrobenzo[b]imidazo[4，5-d]azepine，whichWaSfrommethylanthranilateinsixstepsincludingprotection，alkylation，cyelization，decarboxylation，bromination，alkylationandcon·densationetewassynthesized．ThestructureofintermediateWaScharacterizedbaSedonMSandHNMRTheoverallyi

4、eldofthesyntheticroutewas49．06％．Anoptimalprocesswasprovidedthatfreefromproblemsothersynthesisroutesencountered，andcouldbereadytoscale-upproduction．Keywords：eonivaptan；AVPantagonist；synthesis；process；intermediate盐酸考尼伐坦(Conivaptanhydrochloride)，化目前关于考尼伐坦合成，国内外已有不少文学名：Ⅳ-[4．[(2一甲4，5．二氢咪唑并[4，5-d][1]苯章报道

5、。，已有多条合成路线。具有工业化生产并氮杂卓．6一甲酰基)苯基]．2一苯基苯甲酰胺盐酸优势的是TTsunoda报道【4的一条“聚合式”合成盐，结构式如图1。本品是被美国FDA批准的首路线，该路线合成了化合物2一甲基-l5．(4．甲基苯磺个精氨酸加压素抑制剂。其属于精氨酸加压素酰基)一1，4，5，6-四氢咪唑[4，5-d][1]苯并氮杂卓Vh和V：受体的双重抑制剂，主要用于血容量正常(1)，脱去对甲苯磺酰基再将侧链连接上去，得到的低钠血症住院病人的治疗¨引。考尼伐坦。由此可见化合物1是合成考尼伐坦的关键中间体，但文献【4报道的中间体1的合成产O率有待提高，所用的原料昂贵。基于该路线存在HCl的

6、问题，本实验采用在参考文献儿“的基础上，利用较为廉价的氨茴酸甲酯和4．溴丁酸乙酯为原料进行合成关键中间体(1)并对其工艺优化，合成路图1盐酸考尼伐坦线见图2。Fig．1Conivaptanhydrochloride收稿日期：2014-l1-l6；修回日期：2015-02-02联系人简介：曹胜华(1960一)，男，研究员，主要从事抗生素和抗肿瘤药物的合成和应用研究。E—mail：caoshenghua2008@sina．eom第5期郑登宇，等：考尼伐坦关键中间体的合成723OO—H秣t-BuONa]671图2目标化合物的合成路线Fig．2Synthesisrouteofthetargetcom

7、pound7．91—6．99(In，8H)，3．88(S，3H)，2．36(s，3H)。1实验部分1．2．2Ⅳ_(2一甲氧羰基苯基)一Ⅳ-(4一甲基苯磺酰氨基)丁酸乙酯(3)的合成在250mL的三颈瓶中，1．1主要的试剂和仪器依次将化合物2(6．1Og，20mmo1)，碳酸钾(2．76g，氨茴酸甲酯、4一溴丁酸乙酯和盐酸乙脒(萨恩40mmo1)，4一溴丁酸乙酯(4．68g，0．024mmo1)，DMF化学技术