《AMPK研究进展》PPT课件.ppt

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1、AMPK研究进展腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)是丝，苏氨酸蛋白激酶,一种重要的蛋白激酶，主要协调代谢和能量的需要。短期效应能调节能量代谢，长期效应能调节基因转录。激活AMPK，一方面关闭消耗ATP的合成代谢途径；另一方面启动产生ATP的分解代谢途径，故被称为“细胞能量调节器”。能够调节机体的能量代谢，维持能量的供求平衡。近年来，随AMPK研究的深入，发现其下游靶蛋白种类和数量众多，具有多种重要的生物学效应。能改善代谢综合征，故使其受到越来越广泛的关注。一

2、AMPK的结构AMPK是一个异源三聚体蛋白，由α(63kD)、β(30kD)和γ(37-63kD)3个亚单位组成。其中，α亚单位起催化作用，而β和γ亚基在维持三聚体稳定性和作用底物特异性方面起重要作用。每个亚单位都存在由2-3种基因所编码的异构体(α1，α2、β1，β2和γ1，γ2γ3)，从理论上来讲，α、β和γ的不同异构体可形成各种可能的组合,可能有12种。AMPKα含有548个氨基酸，可分为催化区N末端(1～312AA)、是起催化作用的核心部位，含有一个典型的丝，苏氨酸蛋白激酶的催化区域，中间一个自动抑

3、制区(312～392AA)和C末端一个亚单元结合区域(392～548AA)含有变构结合位点，参与和AMP的结合。α亚单位中的8个位点(苏氨酸172、苏氨酸258、丝氨酸485等)均可被磷酸化，其中苏氨酸172位点及其磷酸化对AMPK活性的调节起重要作用。研究中所检测的总AMPK及活性AMPK蛋白通常是指其α亚单位，2011年7月3日在CellMetabolism杂志上研究人员发现了AMPKalpha2催化亚基上一个新丝氨酸磷酸化位点serine491，这一位点介导leptin的抑制作用，并且是leptin影

4、响进食和体重的关键位点。阻断AMPKα2-serine491的磷酸化会使下丘脑AMPK活性增强、进食量和体重增加。Leptin影响下丘脑AMPKα2活性、神经肽表达、进食量和体重都需要Serine491的磷酸化。研究还发现，p70S6激酶是一种AMPK活性抑制激酶，而AMPK是mTOR-p70S6激酶的底物。p70S6激酶和AMPKα2形成复合体，使serine491位点磷酸化。β亚单位则好似一个支架，它可把α和γ亚单位连接起来。β亚单位N末端区域之后紧跟着两个保守的结构域——KIS和ASC，ASC结构域为

5、形成稳定有活性的αβγ的复合物所必需，而KIS并不与激酶的其他亚基相互作用。KIS结构域序列与“N-异淀粉酶结构域”序列密切相关，为β亚基上的功能性糖原结合结构域。其功能可能与糖原对AMPK的调节有关。β亚基的N端豆蔻酰化和磷酸化，这些翻译后的修饰，调节酶活性和亚基的细胞定位.γ亚基的N端区域在大小和序列上变化较大，与γ1相比，γ2和γ3的N端区域较长。γ亚单位有4个串行重复的CBS(胱硫醚β-合酶:cystathionine-β-synthase，CBS）结构域。γ亚基含有两个能结合激活性核苷酸AMP和抑

6、制性核苷酸ATP的调节位点。AMPK以异源三聚体形式广泛存在于哺乳动物的各种真核细胞种类，这种保守的三聚体形式是该酶的结构和功能所必需的。AMPK亚单位在不同组织器官的分布不同，所形成的三聚体亦各异，可能与组织特异性靶分子的调节有关。γ亚基的N端乙酰化，也增加了AMPK调节的复杂性。二AMPK的组织分布AMPK各亚基的组织分布不同。α1分布很广，主要分布于肾、肝、肺、心脏和脑；α2主要分布在骨骼肌、心脏和肝脏。已证实α2亚基也存在于脑神经元中，而且α2亚基含量明显高于α1亚基。研究还发现α1定位于胞质，而α

7、2主要定位于胞核，提示在有ATP损耗的细胞应激反应中，AMPK-α2复合物的核定位可能至少部分通过磷酸化转录因子，调节基因表达。β1在肝脏高表达，在骨骼肌中低表达；而β2恰好相反。γ1、γ2广泛分布于各组织细胞，γ3仅在骨骼肌中含量较高。在大部分细胞中主要以α1、β1和γ1异构体为主，而在肝细胞和脑中α2表达较高，骨骼肌和心肌中α2、β2和γ2γ3则均有表达。三AMPK活性的调节AMPK是一种高度保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。目前，据研究发现至少有3种AMPK的上游激酶，分别为LKB1、AMPKK、TAK1

8、和CaMKK。其AMPK活性调节非常复杂，它可被5‘-AMP别构激活以及被磷酸肌酸别构抑制，也可被其上游的AMPK激酶(AMPKK)激活，它们的作用位点都是磷酸化AMPKα亚基172位苏氨酸。1、AMPK的上游激酶LKB1最早发现于Peutz—Jegher综合征(（色素沉着息肉综合征）的研究中，是人体细胞中一个抑癌基因，又叫STK11(serine／threonineproteinkinase11)，是由lkb基