ras与肾脏疾病课件

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1、肾素-血管紧张素系统与肾脏疾病肾素-血管紧张素系统renin-angiotensionaldosteronesystemRAS肾脏疾病的慢性进展RAS的组成、产生及基本作用AngII对肾脏的作用及其作用机制RAS阻滞剂在治疗肾脏病中的作用内容提要RAS的组成、产生及基本作用RAS的组成肾素血管紧张素原血管紧张素转换酶(ACE)血管紧张素Ⅰ(AngII)血管紧张素Ⅱ(AngII)血管紧张素受体(ATR)RAS的产生血管紧张素原AngⅠAngⅡATR肾素ACEACE缓激肽非活性肽肝脏肾脏肺脏RAS的分类cRAStRAS包括肝脏分泌的血管紧

2、张素原，它被肾素裂解形成AngI。AngI在肺的血管系统被ACE及其他酶(如胃促胰酶)转化为活性AngII,经循环到达各种组织，通过与ATR结合而发挥作用。心脏、血管、肾是AngII主要产生地。tRAS存在于脑、肾上腺、肾、血管(内皮及平滑肌)、睾丸、子宫、交感神经节、心脏和肺。肾内局部RAS的解剖位置接近于肾小球旁器和入球、出球小动脉区。用微穿刺的方法证实小管液中有高浓度的AngI和AngII，肾皮质中AngII的浓度比血浆中高1000倍。有证据表明tRAS对靶器官的作用比cRAS更大.RAS的最主要作用是维持循环状况稳定，这种作用主要是

3、通过AngII对全身血管的收缩作用、影响醛固酮的分泌和缓激肽的扩血管作用而影响全身血流动力学。RAS的基本作用血管紧张素原AngⅠAngⅡATR肾素ACEACE缓激肽非活性肽肝脏肾脏肺RAS的基本作用醛固酮肾上腺缩血管RAS对肾脏疾病的影响主要通过血液动力学依赖和非血液动力学依赖两种途径。新近认为肾脏局部RAS在肾脏病的进展中起着更为重要的作用。RAS的基本作用肾局部RAS对维持肾脏基本功能起主要作用：通过参与对肾小管肾小球反馈(TGF)作用而调节肾血浆流量及肾小球滤过率；通过调节直小血管血流影响肾脏浓缩稀释功能进而调节水的代谢；可直接刺激

4、肾上腺合成和分泌醛固酮，促进肾小管对钠的重吸收，从而增加细胞外液容量而升高血压；控制肾小球对大分子物质的选择滤过作用等;通过刺激肾系膜细胞和上皮细胞分泌细胞因子及ECM而影响肾脏的生理病理。RAS的基本作用AngII对肾脏的作用及其机制AngII是RAS中最主要的生物活性物质，AngII收缩血管的作用是去甲肾上腺素的40倍，是己知天然存在的升压物质中最强者之一。AngII可与所有组织中的AngII受体结合。AngⅡ及AngⅡ受体AngⅡ的合成途径血管紧张素原AngIAngIIATR肾素ACE丝氨酸蛋白酶经典合成途径旁路合成途径非肾素途径组织

5、蛋白酶G组织型纤溶酶原激活剂AngII主要通过其特定受体而发挥作用，现已鉴别清楚的AngII受体主要有两种，即I型(ATl)及II型(AT2)。其分布存在种系差异与组织差异。ATl受体主要在肾脏表达丰富，AT2受体主要存在胎儿肾脏，在成年人肾脏AT2受体大大减少。这表明AT2受体与肾发育有关。由于AngII所产生的绝大多数病理生理作用都是通过其ATl受体介导的。故目前对ATl受体及其阻滞剂研究较多，对AT2受体功能了解较少。AngⅡ受体AT1受体：能被Losartan等阻断的受体为AT1受体，AT1受体又分为AT1Ａ受体和AT1Ｂ受体两种亚

6、型。AT1受体尤其AT1Ａ在肾脏表达最丰富。AngII的主要功能，如调节血压、肾血流量、肾小球滤过率、水和电解质代谢以及剌激组织细胞增生等主要是由AT1受体介导。有研究表明肾脏局部的RAS活化可引起肾小球硬化及系膜细胞肥大，而此作用亦是通过AT1活化实现的。AT1受体还与肾小管间质病变有关，肾间质成纤维细胞上也有丰富的AT1受体的表达，与AngII结合后，可刺激肾间质细胞产生胶原Ⅲ。AngⅡ受体AT2受体：AT2受体介导的生理、病理功能尚未完全清楚。AT2受体在胚胎的各组织中均有广泛和丰富的表达，出生后大多数组织器官的AT2受体迅速减少或消

7、失。最近的一些研究发现，在肾包膜、肾血管、球旁器以及肾小球系膜细胞也有少量AT2受体存在，AT2受体在成年人体肾组织中的含量，占肾组织中AngII受体总量的5%。AngⅡ受体Arima等在体外用微灌注法研究兔离体肾脏的入球小动脉时却发现，在用AT1受体拮抗剂(CV11974)拮抗AngII引起的血管收缩时，随灌注液AngII浓度的升高，入球小动脉反而扩张，这种扩张可被AT2受体拮抗剂抵消。提示，AT2受体介导舒血管作用。因此，大多数学者认为AT1受体和AT2受体对血管收缩和细胞生长的作用是相互拮抗的，但通常AT1受体起主导作用。对AT2受体

8、的研究，有助于进一步明确AngII的作用机制及其对肾脏的影响。AngⅡ受体AT1受体介导的效应AT2受体介导的效应血流动力学效应血管收缩肾血流量肾小球毛细血管内压非血流