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1、多肽的化学合成多肽的化学合成多肽的化学合成，是按照设计的氨基酸顺序，通过定向形成酰胺键方法得到目标多肽分子；氨基酸之间形成酰胺键的反应相当复杂；要成功的合成具有特定氨基酸顺序的多肽，必须采用定向形成酰胺键方法，即对暂时不参予形成酰胺键的氨基和羧基，以及侧链活性基团进行保护。同时还要对羧基进行活化。（一）氨基酸常用的保护方法保护基必须具备的条件易在预定的部位引入，在接肽时能起保护作用；在某特定的条件下，保护基很易除去；引入和除去保护基时，分子中的其它部位不会受到影响，特别是已接好的肽键。1.氨基保护2.羧基保护3.侧链保护4.接肽方法多肽合成必须解决下面四个问题1、氨基的保护常
2、用氨基保护基的方法：酰化最广泛应用的氨基保护基(PG)是叔丁氧甲酰基(t-Boc)三苯甲基、对甲苯磺酰基、芴甲氧羰基（Fmoc)，可用HBr/CH3COOH在室温下除去；苄氧酰基（CBz），通过催化加氢或用金属钠在液氨中处理除去；（1）用芴甲氧羰基保护Ｎ’－芴甲氧羰基（Fmoc）基团作为保护基的优点：Fmoc基团可被碱脱除对酸稳定，用三氯乙酸较强酸处理不受影响；仅用温和的碱处理，通过β-消除反应即可脱去，不需要三级胺中和；Fmoc基团有特征性的紫外吸收，易于监测反应的进行，给使用仪器自动化合成多肽带来许多方便。（2）用叔丁氧羰基保护t-Butoxycarbonyl简写BOCt
3、-Boc是常用的氨基保护基。二叔丁基二碳酸酯与氨基酸作用，形成t-Boc-氨基酸，可以有效地保护氨基；t-Boc基可以在温和的酸性条件下，以气态形式被除去。在多肽中的应用CF3COOH-OH,25oC上保护基接肽（过程略）去保护基C6H5CH2OH+COCl2（光气)（３）用苄氧酰基（或称苯甲氧基甲酰氯）保护Benzoxycarbonyl（简写Z）Z在弱酸性条件下比较稳定，但在催化氢解条件下容易被除去。产物也容易分离。H2Pd/C+NH3CH2CO2-OH-H+SOCl2+NH3CH2CO2-,OH-H+H+（1mol）上保护基接肽去保护基反应过程返回与氨基保护基比较，羧基保
4、护基种类较少；一般以盐或酯的形式加以保护；常用的有钾盐、钠盐、三乙胺盐等；常用的酯类有：甲酯和乙酯、苄酯、叔丁酯；叔丁酯是近年来最常用的羧基保护基。2、羧基的保护返回3、侧链的保护氨基酸保护基团功能性基团Ala(A)None——Arg(R)Pbf,Mtr,Pmc胍基GuanidineNAsn(N)Trt,Mebh,Tmob酰胺amideAsp(D)OtBu,OAI°羧基carboxylCys(C)Trt,Acm°,tBu°,Stbu疏基sulfhydrylGln(Q)Trt,Mbh,Tmob酰胺amideGlu(E)OtBu,OAI°羧基carboxylGly(G)None—
5、—His(H)Trt,Boc咪唑imidazoleIle(I)None——Leu(L)None——Lys(K)Boc,Aloco,Fmoc°氨基aminoMet(M)None——Orn(O)Boc氨基aminoPhe(F)None——Pro(P)None——Ser(S)tBu羟基hydroxylThr(T)tBu羟基hydroxylTrp(W)Boc吲哚indoleTyr(Y)tBu苯基phenolVal(V)none羟基hydroxyl返回巯基经常用苄基和对甲氧苄基，如下式苯甲基保护上保护基去保护基空气中氧化Na,NH3(l)实例：巯基的保护保护基可以在钠、液氨作用下除去。
6、具有游离氨基的组分称为氨基组分，具有游离羧基的组分称为羧基组分。肽键生成的原理是：将N-保护氨基酸或肽的羧基转化成活化型的RCOX，使得羰基碳原子带有较强的正电性而有利于氨基组分对它进行亲核反应生成肽键。RCOOH——RCO－X———RCONHR’＋HXR’-NH2（二）肽键的形成方法羧基的羟基不是一个好离去的基团；羧基本身不是一个最好的酰基化剂；羧基的活化是将羧基转变成一个活泼的羧基衍生物，提高羧基的酰化能力。叠氮法、混合酸酐法和活化脂法均是温和的方法，已经被广泛应用于肽的合成1、羧基活化法最早使用的方法；氨基酸的酰氯容易与氨基作用形成肽键；由于反应过程中容易引起氨基酸消旋
7、化，实际应用价值小。（1）酰氯法氨基酸的羧基可以转化成酸酐；酸酐有两个亲电中心，在形成肽键时能够产生几乎等量的副产物，应用不对称酸酐可以克服此缺点；氨基被保护的氨基酸在低温且有叔胺的存在下与氯甲酸乙酯生产成混合酸酐能与另一个氨基酸脂缩合成肽在无水溶剂中可以减小消旋，保持很低的水平。（2）混合酸酐法-OH,25oCN(C2H5)3-5-0oC-(C2H5)3N•HClH2/Pd-C接肽C6H5CH2OCOClZ-氨基酸的三乙胺盐和氯代甲酸酯反应生成混合酸酐普通的氨基酸烷基酯就可以酰化另一氨基酸的氨基；氨基
