糖尿病周围神经病变诊疗规范 ppt课件.ppt

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1、糖尿病周围神经病变诊疗规范解读个体易感性基因决定簇细胞代谢反复快速改变高血糖稳定的大分子化合物长期累积糖尿病性组织损伤非依赖性加速因子(如高血压、血脂异常）糖尿病组织损伤的是一群特定的细胞类型，面对高血糖如此易损的特定细胞中，周围神经元位列其中Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820糖尿病组织损伤的机制血糖↑DPN神经元损害↑多元醇通路↑AGE途径↑PKC途径↑己糖胺通路↑Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820高血糖所致细胞损伤的四条信号通路四条信号通路之间没有明显联系；抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破；所有高血糖损伤细胞

2、类型具有一致的特点：即反应性氧化产物（ROS）生成增多Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820统一发病机制学说提出……基于以上背景，提出统一机制学说线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）是高糖介导组织损伤途径激活的主要原因血糖↑DPN神经元损害↑多元醇通路↑AGE途径↑PKC途径↑己糖胺通路↑氧化应激Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820线粒体超氧化物过度产生激活高血糖所致细胞损伤的四条通路CerielloandMotzArteriosclerThrombVascBiol.May2004ActionofUCPCerie

3、lloandMotzArteriosclerThrombVascBiol.May2004CerielloandMotzArteriosclerThrombVascBiol.May2004磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH）--聚ADP2核糖聚合酶(PARP)高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多激活4条旁路途径毒性醛化合物血糖增高醛糖还原酶无活性乙醛山梨醇果糖Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820多元醇通路激活多元醇通路激活ROS有害的醛类葡萄糖↑醛糖还原酶无活性醇山梨醇果糖NADPHNADP+GSSGGSHSDHNAD+NADH谷胱甘肽脱氢酶山梨醇脱氢酶ARI（

4、羧酸类和海因类）羧酸类的依帕司他（epalrestat）多元醇通路↑山梨醇↑神经组织摄取肌醇↓Na+-K+-ATP酶活性↓神经细胞生理功能↓神经传导速度↓细胞渗透性↓，亲水性↑细胞水肿变性神经细胞内环境和代谢平衡破坏NADPH和GSH消耗↑神经细胞易受自由基损伤医学综述，2007，13（10）：761-762多元醇通路激活→神经病变整合素基质葡萄糖细胞内蛋白糖基化AGE前体细胞内转运体转录因子转录蛋白AGE受体AGE受体葡萄糖AGE血浆蛋白生长因子细胞因子巨噬细胞系膜细胞Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820AGE途径激活3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）--

5、磷酸丙糖累积AGE途径↑AGE生成↑引发信号转导级联反应影响细胞黏附和细胞间反应改变蛋白转运及功能与RAGE结合↑AGE聚积于营养神经的血管壁血管壁厚度↑管腔狭窄神经缺血缺氧性损害医学综述，2007，13（10）：761-762AGE途径激活→神经病变血流异常血管性渗透毛细血管闭塞血管闭塞前炎性基因表达多种作用高血糖Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820PKC途径激活葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖糖酵解途径6-磷酸葡糖胺细胞核Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820己糖胺通路激活→神经病变6磷酸果糖氨基转移酶（GFAT）

6、二磷酸腺苷N-乙酰己糖胺己糖胺通路↑进行性细胞功能障碍神经细胞生理功能↓神经营养支持↓致病性细胞因子（TNF-α、TGF-β1）表达↑神经病变发生医学综述，2007，13（10）：761-762己糖胺通路激活→神经病变糖尿病并发症NAD(P)H氧化酶高血糖过氧化亚硝酸盐线粒体硝基酪氨酸内皮功能不全黏附分子促炎因子细胞因子多元醇通路AGE形成己糖胺通路硝基酪氨酸CerielloandMotz，ArteriosclerThrombVascBiol.May2004聚ADP-核糖多聚酶为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点，如自由基清除和代谢信号通道阻断剂抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中的作用

7、已日益受到重视传统抗氧化剂，如维生素E等抗氧化作用较弱，疗效不肯定。需要应用强效抗氧化剂，如α-硫辛酸作为治疗药物统一机制学说带来的启示