人类肿瘤发生遗传机理与基因治疗.doc

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1、人类肿瘤发生遗传机理与基因治疗摘要世界卫生组织国际癌症研究中心2003年4月公布的一份研究报告说，根据目前癌症的发病趋势，到2020年全世界癌症发病率将比现在增加50%，全球每年新增癌症患者将达1500万人。事实上，癌症已经成为发达国家继心血管疾病之后的第二个死因。众所周知，癌与肿瘤的发生于遗传有着密切的关系，而肿瘤的发生除与环境因素如辐射，化学诱变剂，病毒感染等作用相关之外，遗传因素也起一定的作用。尤其是一些常见的恶性肿瘤的发生有相当的遗传易感性。首先经过始动，遗传物质的改变使正常细胞变成恶性细胞，然后形成增殖优势成为恶性肿瘤。因此肿瘤

2、的发生实质上由于许多基因改变引起的。目前，研究表明，与肿瘤发生相关的基因可分为两大类：一类为癌基因，能促进细胞生长，增殖；另一类为抑癌基因或肿瘤抑制基因，能调节细胞的生长，分化而抑制肿瘤发生。可以看出二者的作用是相反的。但其中的任何一方出现异常，结果都会异常肿瘤发生。肿瘤抑制基因是人类正常细胞中所具有的一类基因，对细胞增殖，分化等过程起调节作用。当两个等位基因处于纯失活状态时，细胞正常抑制被解除而恶性转化。说到先天易感因素，在第56届美国血液学会年会报道《血液肿瘤的德遗传和先天易感因素记得重视》一文中写到“确地认识和解读这些先天易感因素，

3、对于改进患者的治疗、突变携带者的预防或及早发现肿瘤都有重要意义”。肿瘤发生的原因复杂，受遗传，环境，生活习惯等多种因素综合的影响。早在1969年，就有学者报道慢性淋巴细胞白血病患者的家族性发病现象，并推断至少有部分遗传因素存在。随着研究和技术的进展，越来越多的血液肿瘤相关遗传因素被揭示。长期以来对疾病因素的认识主要局限于单基因缺陷性疾病(即孟德尔遗传病)，如地中海贫血，血友病等。而肿瘤是多个基因异常协同导致的增殖失调性疾病，即使有很强的遗传或先天因素，也需要体细胞突变的积累才最终发病。而体细胞的突变的出现常常既有显性遗传（单个基因突变可导

4、致发病）的特点，又有外显率（相同突变携带者发病的百分率）不完全，即携带者不一定发病的特点，同一个家系中不同患者的临床表现可以差别很大。基因治疗（genetherapy）是随着DNA重组技术，基因克隆技术等的成熟而发展起来的最具有革命性的医疗技术之一，它是以改变人类的遗传物质为基础的生物医学治疗手段。经过近三十年的发展，基因治疗已经由最初的用于单基因遗传病的治疗扩大到恶性肿瘤，感染性疾病，心血管疾病，自身免疫性疾病，代谢性疾病等多种重大疾病的治疗。其中针对恶性肿瘤的基因治疗临床试验方案占了总数的2/3。基因的体内递送问题是肿瘤基因治疗研发的

5、热点和重要的科学问题，而如何将基因安全、高效地导入到肿瘤治疗部位是基因治疗的重要挑战。目前主要的基因导入系统有病毒载体和非病毒载体系统，病毒载体系统包括逆转录病毒(retrovirus)、腺病毒(adenovirus)、腺病毒相关病毒(adeno-associatedvirus，AAV)、单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus，HSV)、痘病毒(poxvirus)、慢病毒(letivirus)等［23-24］，非病毒载体包括质粒DNA、阳离子脂质体、PEI、纳米胶束等［25-26］。目前大多数的肿瘤基因治疗缺乏靶向性，只能将表

6、达载体导入到体表的肿瘤部位，使得治疗只能局限于一些头颈部肿瘤。即使有部分全身给药的基因治疗方案进入了临床试验，但由于缺乏肿瘤的靶向性或存在安全性等问题，使得基因难以安全、高效地靶向导入到肿瘤部位，最终导致疗效不理想，甚至会产生很大的毒性作。随着现代生物技术的不断发展，一些新的技术应用到了基因治疗研究中。基因治疗理想的情况是能在原位修复病变的基因，目前较成熟的技术是同源重组，但其复杂的操作体系以及极低的修复效率限制了在基因治疗中的应用。寡核苷酸介导的原位修复同样效率较低，但操作相对简单，如果未来能够提高修复效率那它的应用前景会很好。定点整合

7、起源于生物系统的共生或寄生关系，这种长期进化所建立的关系直接决定了定点整合对宿主基因组的破坏性较小。因此，使用天然或改建的定点整合系统进行基因治疗是未来重要的研究方向。据报导,人口老龄化、吸烟人数增多、体育运动减少、饮食中缺乏蔬菜水果等不良习惯可能进一步导致全球癌症人数猛增,因此,人们除了依赖先进的科技来减少、控制、治疗疾病外,更应该依靠人类自身来战胜病魔。科学膳食、合理运动、调节情绪等都可以在一定程度上增强人体的免疫机能。根据“免疫监测假说”,细胞免疫系统有消灭癌细胞的功能。持这种观点的人认为,癌细胞表面有不同于正常细胞的抗原,正常细胞

8、免疫机制能识别这种抗原,所以,可以杀灭癌细胞。体外实验表明,被激活的T淋巴细胞于癌细胞数量1:1时,就有杀灭癌细胞的效应,如果为10:1,24小时内即可全部杀灭现存的癌细胞。Solmon用大鼠