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1、IgA肾病分子遗传学研究新进展[摘 要] IgA肾病(IgAnephropathy，IgAN)是最常见的原发性肾小球肾炎,也是引起终末期肾脏疾病(ESRD)的一个重要原因。其具体的发病机制尚不明确，许多研究证实其与遗传易感性有关，属于多基因病。有研究通过连锁分析发现IgAN与染色体6q22-23、2q36等连锁，通过关联研究发现多个候选基因，如血管紧张素转换酶基因、Fcα受体基因、人类白细胞抗原基因等与IgAN相关。近年来,随着分子遗传学和人类基因组计划的进展,遗传因素在IgAN中的致病作用越来越受到人们的关注。本文就IgAN分子遗传学研究新进展作一综述。[关键词] IgA肾病
2、(IgAN)；发病机制；连锁分析；候选基因；全基因组关联分析(GWAS)AdvancesinmoleculargeneticsresearchofIgAnephropathyAbstract:IgAnephropathy(IgAN),whichcandevelopintoend-stagerenaldisease,isthemostcommonprimaryglomerulonephritis.ThepathogenesisofIgANisnotclear,manystudieshaveconfirmedthatgeneticsusceptibilityisassociated
3、withIgAN,anditbelongstopolygenicdisease.SomestudieshavefoundthatIgANwasassociatedwithchromosome6q22-23,2q36bylinkageanalysis,andseveralcandidategeneswereconfirmedbyassociationstudytobeassociatedwithIgAN,suchasACE、FCAR、HLA.Inrecentyears,astheprogressionofmoleculargeneticsandtheHumanGenomeProj
4、ect,moreattentionwaspaidtotheroleofgeneticfactorsinthepathogenesisofIgAN.Inthispaper,thelatestprogressofmoleculargeneticsresearchofIgANwillbereviewed.Keywords:IgAnephropathy(IgAN);pathogenesis;linkageanalysis;candidategene;genome-wideassociationstudy(GWAS)原发性IgA肾病(IgAnephropathy,IgAN)首先是由Ber
5、ge在1968年报道的,以肾小球系膜区IgA或IgA免疫复合物沉积为主要病理特征。目前认为与感染、炎症介质、免疫反应、遗传等因素有关。越来越多的证据表明不同地域、不同种族IgAN具有明显不同的发病率，并且具有家族聚集性，提示遗传因素在IgAN的发病机制中有重要影响。目前对于IgAN的遗传学研究主要为以IgAN家系为研究对象的连锁分析研究和以散发性IgAN为研究对象的相关性研究。1 连锁分析(Linkageanalysis)连锁分析是基因定位中的主要策略之一，它是利用家系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因之间的染色体图距，探讨特定基因座与疾病的关系。通常以LOD比值来估计一个基
6、因位点与一个疾病性状的连锁程度，LOD≥3表示遗传标记与疾病致病基因连锁关系显著。至今，已有3个关于家族性IgAN的全基因连锁研究报道。Gharavi等[1]第一次利用全基因组扫描方法对IgAN家系(至少有2名家庭成员通过肾活检确诊为IgAN，其他诊断为患IgAN的家庭成员具有血尿，蛋白尿或肾功能衰竭等IgAN的临床表现)易感基因进行研究并定位,他们收集了24个来自意大利和6个来自美国的IgAN家系,通过全基因组连锁分析证明6q22-23上命名为IGAN1的基因座与IgAN连锁,LOD值达到5.6,有60%的IgAN患者与之连锁。另一个全基因连锁分析纳入了22个来自意大利的家系
7、，同样发现与6q22-23连锁，并同时发现了两个新位点,4q26-31(LOD1.83)和17q12-22(LOD2.56)[2]，进一步证明了IgAN的遗传异质性。近期一项关于一个少见的包括14名有病变的亲属的大家系连锁分析(其中2人经活检确诊，其他12人尿检有血尿或蛋白尿)[3]。检测结果提示与2q36连锁，其最大的多位点LOD值为3.47。这些研究结果表明提示IgAN符合常染色体显性遗传规律,伴不完全外显性。但目前尚无研究确定这三个位点上与IgAN易感性相关的致病基因。2 关联研究(A
