免疫耐受医学免疫学课件.ppt

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1、医学免疫学免疫耐受一、概述1.Immunolgicaltolerance特异性无应答状态免疫应答特殊类型耐受原AgT/B活化—效应Back医学免疫学2.临床意义自身免疫病肿瘤移植病原体医学免疫学二、免疫耐受的形成及表现胚胎期、新生期——维持终生Owen1945RBCchimerasMedawar实验证实医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学与Burnet于1960年共同获得诺贝尔生理学或医学奖。祖细胞各种BCR/TCR结构不同的淋巴细胞自身抗原自身抗原外来抗原克隆清除去除未成熟自身反应性淋巴细胞成熟未致敏淋巴细胞库抗原特异性淋巴细胞增

2、殖分化成效应细胞克隆医学免疫学2.后天接触——可恢复（1）AgAg剂量高（Ts）、低Ag类型单体——耐受Ag剂量低，不足以活化Ag剂量高，诱导细胞凋亡和诱导抑制性细胞活化T、B细胞耐受特点TB诱导易难Ag剂量低高持续长短医学免疫学免疫途径口服：产生IgA,局部免疫耐受分离粘膜局部免疫口服全身耐受抗原持续存在:无活化的APC提供共刺激信号，自身抗原反复刺激的T细胞，易发生活化后凋亡决定基特点：诱导Treg的表位抗原变异：易发生变异的病原体感染（HIV,HCV),抗原能识别，但不能产生第一信号。（2）机体方面的因素应答状态受遗传背景和客观环境因素的

3、影响医学免疫学三、免疫耐受机制中枢耐受（不完全）外周耐受医学免疫学中枢耐受（不完全）T、B在中枢免疫器官的阴性选择Self-T、BSelf-AgClonedeletionStemcellpTαgp33CD4-CD8-TCR-DNβpTCRβ、α×CD8+CD4+αTCRβDPPositiveselectionMHCCD8+CD4+SPNegativeselectionSelf-TCD8+CD4+SPMHCIMHCIIStemcellPro-BPre-Bimma-tureBcellma-tureBcellacti-vatedBcellplasma

4、cellIggeneRearrangementIgBCRRecognitionresponse—————Hμμ———Hμ•SLHμ•SLPre-BCR——Hμ•LIgMmIgM“+”—自身AgμH•LδIgM,DmIgM,D++AFCdieClonaldeletionReceptoreditingAg医学免疫学2.外周耐受（1）克隆无能（clonalanergy）iDC提呈自身抗原，但iDC不充分表达B7和MHC－ＩＩ类分子，不能产生ＩＬ－１２，无第二信号医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室T克隆的TCR对组织特异自身抗原亲和力低，自身抗原浓度

5、低，不足以活化初始T---免疫忽视TCR对组织特异自身抗原亲和力高，自身抗原浓度高，但APC的协同刺激分子少---克隆清除（2）克隆清除与免疫忽视（immuneignorance）医学免疫学Self-T和self-Ag并存（无碍）病理情况如感染，Self-T活化——分子模拟Self-B旁路活化BAg旁TTh医学免疫学（3）Treg*TGF-β自然调节性T细胞(nTreg)适应性调节性T细胞(iTreg)特点自然调节性T细胞适应性调节性T细胞诱导部位胸腺外周CD25表达++转录因子Foxp3++抗原特异性自身抗原(胸腺中)组织特异性抗原和外来抗原

6、发挥效应作用的特异性细胞接触,分泌细胞因子主要依赖细胞因子功能抑制自身反应性T细胞应答抑制自身损伤性炎症反应和移植排斥反应,有利于肿瘤生长(4)（4）CKTB在遇外来抗原前分别在IL-7和BAFF(B细胞活化因子)刺激下存活.自身免疫病:BAFF过多（5）信号转导障碍与免疫耐受负调控信号缺陷PD-1CTLA-4等医学免疫学(6).免疫豁免/隔离immuneprivilege概念privilegesite生理意义维持机制*FasLTGF-β医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学TGF-βKIR生理屏障（

7、交感性眼炎）医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学四、免疫耐受与临床建立免疫耐受——抑制应答*口服免疫原HSP-RAMBP-MS*静脉注射Ag移植前注射供者表达的同种异型抗原的血细胞，建立耐受医学免疫学*移植骨髓、胸腺:防GVH、治疗自身免疫病转染基因：同种异型基因转染入受者骨髓干细胞脱敏疗法I型超敏反应*防感染防止自身免疫病诱导AId细胞抑制T功能自身抗原肽拮抗剂预防自身免疫病医学免疫学打破耐受——恢复应答（1）免疫原及免疫应答分子治疗肿瘤Tumor肽疫苗转基因B7、MHC、IFN-γ(2）抗免疫抑

8、制分子及调节性T细胞治疗肿瘤抗CTLA-4抗体抑制Treg医学免疫学（3）细胞因子及细胞因子抗体IFN-γ：上调MHC分子，促进APC功能。IL-12