冻干粉针剂生产质量技术指导原则-征求意见稿.doc

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1、冻干粉针剂生产质量技术指导原则■征求意见稿冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则（征求意见稿）为提高冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指导原则。冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。1.人员培训管理1.1称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更

2、衣、无菌操作技术）等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工,应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。2.厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时，保持持续的验证状态。2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划，相应的维护和维修

3、应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认，符合要求后方可用于生产。2.2HVAC系统2.2.6结合验证和历史数据回顾分析，制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。对悬浮粒子和微生物监测情况进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。2.3水系统2.3.1应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，以保证工艺用水系统符合规定的要求。根据验证结果确定运行、监控等管理制度

4、,保证注射用水系统按验证持续运行。2.3.2连续生产时，注射用水系统应70°C保温循环使用，循环水泵不得停止工作。注射用水循环使用时，应定期测定水的流速并记录。注射用水系统停用（循环水泵停止工作或并联管路单路关闭），恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒，并监测符合要求后才投入使用。2.3.3注射用水系统日常运行使用时，企业应该制定注射用水系统取样和监控计划，应在线监控送、回水总管及储罐的温度，并定期监测微生物、细菌内毒素、总有机碳等指标。总送水口、总回水口应按法定标准全检，至少2次/周；其它各使用点轮流取样，每个使用点的关键项目（如微生物

5、限度、细菌内毒素）检验至少1次/2周。2.3.4应当制定注射用水系统水质监测的警戒限度和纠偏限度，进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。2.3.5注射用水系统应定期维护、保养及处理，定期对呼吸器、过滤器进行完整性检查。2.3.6应建立注射用水系统的清洗和消毒规程，规程至少应明确：清洗和消毒的方法、采用的清洗剂或消毒剂的名称、清洗和消毒的频次。注射用水系统使用纯蒸气消毒的，至少应明确压力、温度、时间等参数，消毒前应对管路排空情况进行确认。2.4纯蒸汽2.4.1应制订企业内控质量标准和检验标准操作程序，定期参照注射用水质量标准进行检

6、验，内控质量至少应包括细菌内毒素。2.5过滤系统2.5.1过滤系统必须进行除菌性能试验或取得相关试验报告。除菌过滤器使用前、后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。2.5.2应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只己灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。2.5.3应根据验证和过滤器材质、孔径及耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等情况，确定工艺参数，包括压力、时间、流速、温度，确定过滤器的清洗、安装、灭菌（温度、压力、时间）、使用次数、灭菌前后的储存等要求。不同品种产品不应交叉使用除菌过滤器，对

7、除菌过滤器进行编号管理。2.5.4任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。2.6灭菌设备2.6.1所有灭菌设备所用热电偶等测温设备在验证前均应校正。对腔室底部有排水口的灭菌柜，应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。2.6.2灭菌柜的温度分布测试、灭菌情况再确认及其高效过滤器的检漏工作，至少1次/年。应定期对灭菌配备的呼吸器进行完整性测试。同时灭菌时需真空操作和湿热灭菌柜，每年还需真空泄露率的检测。隧道烘箱上的高效过滤器完整性、温度分布、风速和压差及除热原情况的再确认和悬浮粒子数监测，至少1次/年

8、委托第三方进行确认/验证的，企业质量管理部门必须参与全过程，并对方法及数据进行确认。2.6.3实际生产时，应严格按确认/验证时确定的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布（用照片或图片记录）、传送速度（专指