白藜芦醇抗肝癌作用探究

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1、白藜芦醇抗肝癌作用探究　　[摘要]原发性肝癌或肝细胞癌（HCC）是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率高，预后较差。白藜芦醇（Resveratrol，Res）是一种多效的植物抗毒素，对肿瘤具有一定的防治作用。研究证实Res可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、阻滞细胞周期、介导体液免疫应答、调节细胞因子分泌、拮抗肿瘤血管生成影响肿瘤的发生过程。本文就以上内容做一简要综述。[关键词]白藜芦醇；肝癌[中图分类号]R735.7[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2013）02（c）-0022-03原发性肝癌或肝细胞癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率高，

2、预后较差。其发生发展是一系列多基因参与、多步骤协同的复杂过程，目前已在DNA、miRNA、信号通路、蛋白等多个层面研究其防治措施。肝癌的发生机制目前尚未完全阐明，公认的机制主要有：癌变由肝脏干细胞异常分化引起；癌变由成熟肝细胞去分化而致。其中涉及到癌基因的激活，抑癌基因的抑制及多种信号通路、蛋白的激活与抑制等。白藜芦醇（3，5，4′-trihy-droxy-trails-s14tilbene）是一种自然产生的含有芪类结构非黄酮类多酚化合物，主要在红葡萄酒、花生中发现[1]。在过去的研究中发现Res具有抗氧化[2]、抗炎[3]、抗衰老[4]、抗病毒[5]、降血糖[6]、止痛、

3、平喘[7]等作用。有报道表明，Res对于青光眼[8]、胰腺炎[9]、骨关节炎[10]等疾病具有保护作用。它可以防止和治疗心血管疾病[11]，对癌症亦有防治作用，例如肝癌[12]。以下就近年来Res对肝脏肿瘤的防治的相关研究做一综述。1体外研究Res已被证明能抑制人的多种肝癌细胞，例如HepG2[13-14]、Hep3B[13]、H22[15]、大鼠肝癌细胞FAO[16]、H4IIE[17]、大鼠腹水肝癌细胞AH109A[18]等。Res抑制肝癌细胞生长的机制与诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期有关。Sun等[15]证实Res对H22的生长抑制作用是由于细胞凋亡，也可以通过激活半胱氨

4、酸蛋白酶从而诱导H4IIE细胞凋亡[17]。Kuo等[13]研究表明，T-Res在浓度为40～80μmol/L时可以抑制p53阳性的HepG2细胞的生长，但对于p53阴性的Hep3B的生长无明显影响，这表明RES诱导细胞凋亡是依赖于p53信号通路。此实验同时发现细胞被阻滞于G1期时，凋亡相关蛋白P21的表达明显增加。Notas等[19]则认为T-Res在0.114μmol/L时可以通过对细胞周期G1和G2/M的阻滞而诱导HepG2细胞凋亡。在相似的实验研究中，认为Res通过其抗氧化作用，抑制肝癌细胞增殖。T-Res在纳摩尔浓度和匹摩尔浓度时，通过调节NO/NOS系统，增加i

5、NOS和eNOS的表达，激活NOS，增加NO的表达，抑制NOS酶从而起抑制肿瘤细胞增殖的作用。在Res诱导肝癌细胞凋亡中的另一个重要的角色是微囊蛋白-1（CAV-1）。CAV-1是微囊家族的成员，在大多数人类肿瘤细胞中不表达或表达减少。CAV-1过表达的转化细胞的生长收到抑制[20]。Yang等[21]研究发现CAV-1可以通过其胆固醇相关系统提高HepG2对Res的吸收，增加其抗增殖和促凋亡的作用。经100μmol/LRes预处理的HepG2细胞中CAV-1的表达增加，而CAV-1可以负反馈提高Res的吸收，通过p38丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路和caspase-3

6、表达从而诱导细胞凋亡。经100μmol/LRes处理后的细胞与未处理组相比，72h后其凋亡明显增加。此外，有报道表明，Res在高浓度（100～200μmol/L）时可以减少S期的HepG2细胞，但在低浓度（10～50μmol/L）时可以增加S期的HepG2细胞[22]。徐凌等[23]研究发现Res能以剂量依赖方式拮抗肝细胞癌HepG2细胞的增殖，进一步的研究提示Res能显著下调miR-151和FAKmRNA表达，而miR-151能促进肝癌细胞的周期转换，使肝癌细胞周期进程明显加快。Parekh等[24]研究发现，Res可以通过减少细胞周期蛋白D1，调控P38MAPK、Akt

7、和Pak1的表达、活化等抑制HepG2细胞的生长。De14Lédinghen等[25]认为Res抑制肝癌细胞HepG2增殖的作用机制涉及到受体后机制，与其细胞毒性或促凋亡作用无关。此外，白藜芦醇的化学防癌活动可能涉及到细胞色素P450（CYP450）酶的抑制[26]。CYP450在化学致癌的激活中发挥着重要作用。例如，在100μmol/L时Res可以通过与芳香烃受体结合，从而抑制小鼠肝癌HEPA1c1c7细胞中特丁基对苯二酚诱导的CYP1A1的活性。在细胞培养中发现Res对肝癌细胞株的侵袭性起抑制作用。Kozuki