胃癌遗传学和表遗传学探究进展

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1、胃癌遗传学和表遗传学探究进展　　[摘要]胃癌是病死率较高的恶性肿瘤之一，其发生与发展是多种因素交互作用的结果，包括环境、饮食、遗传、幽门螺杆菌感染、慢性炎症浸润、癌前病变等。随着对胃癌研究的不断深入，目前研究的焦点主要集中在遗传学及表观遗传学改变，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA的改变、基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等。本文就遗传学及表遗传学改变在胃癌的诊断、预后预测及治疗等方面的研究进展做一综述。[关键词]胃癌；遗传学；表观遗传学；非编码RNA；DNA甲基化；组蛋白修饰[中图分类号]R735.2[文献标识码]A[文章编号

2、]1673-7210（2013）07（a）-0043-04胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，在全球肿瘤死亡原因中排名第二，其5年生存率在10%左右[1]。胃癌的发生与发展是多种因素交互作用的结果，包括环境、饮食、遗传、幽门螺杆菌感染、慢性炎症浸润、癌前病变等。随着人们对胃癌研究的不断加深，遗传因素及表观遗传因素已经成为研究中的热点，对于胃癌的发病机制、细胞免疫与防御、细胞分化及预防治疗等方面具有十分重要的意义，本文就其研究进展做一综述。181表观遗传学表观遗传学是研究细胞分裂增殖过程中，不改变相关基因的DNA序列而影响相关基因的表达，这种

3、改变能通过有丝分裂和减数分裂进行遗传的一门学科[2-3]。表观遗传的变化在肿瘤的发生、发展、复发、预测预后的价值已经得到了证实[4-7]。表观遗传学的范畴包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA的改变等。1.1DNA甲基化与胃癌DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNMT）的作用下，将甲基由S-腺苷甲硫氨酸转移到胞嘧啶5位碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶[8]。胃癌中存在很多癌相关基因的甲基化，在胃癌形成的各个阶段都能检测到DNA甲基化的存在[9]。Cooper等[5]对包括220份慢性萎缩性胃炎、196份肠上皮生化、134份胃腺瘤、102

4、份不典型性增生和202份胃癌及其癌旁组织和相应血液标本，采用甲基化特异性聚合酶联反应（methylation-specific18PCR，MSP）检测RUNT相关转录因子3（RUNX3）启动子的甲基化状态。结果发现RUNX3的甲基化水平与胃癌的发生发展有关，从萎缩性胃炎（15.9%）到肠上皮生化（36.7%）、胃腺瘤（41.8%）、不典型性增生（54.9%）、胃癌（75.2%），甲基化水平逐渐提高，RUNX3基因甲基化在血清中检测到的水平与胃癌组织中的水平显著一致，表示循环RUNX3基因甲基化可作为标志物检测早期胃癌并有望用于胃癌的筛查。

5、既然检测DNA甲基化可能用于胃癌的早期诊断，那么甲基化与胃癌的临床病理特征、预后及治疗是否存在某种联系呢？贾安平等[10]应用甲基化特异性PCR（MSP）检测74例胃癌组织p16基因的启动子CpG岛的甲基化状态，发现胃癌组织中p16基因的甲基化阳性率为56.8%，肿瘤分期晚、有淋巴结转移的阳性率更高。Guo等[11]使用MSP的方法检测了92例胃贲门腺癌RASSF1A基因启动子甲基化的情况，其中54例的出现异常甲基化，随着胃癌的进展，其甲基化率也逐渐增高。表明p16基因及RASSF1A基因甲基化可能与胃癌的病期相关。姜蕊等[12]在54例

6、胃癌组织中检测钙黏蛋白（E-cadherin）基因的异常甲基化，发现E-cadherin基因启动子异常甲基化频率为48.1%，显著高于癌旁正常组织中的11.11%，并随疾病进展而进一步提高。E-cadherin异常甲基化状态与患者的性别及年龄均无关，而与胃癌的分化程度、病例类型、浸润深度及淋巴结转移、临床分期有关。提示胃癌组织中E-cadherin基因甲基化状态可帮助判断胃癌分化程度、进展情况，及预测预后。Sugita等[13]又对转移复发性胃癌异常甲基化与化疗疗效相关性进行了研究，分析80例手术治疗后发生转移或复发的患者，使用氟尿嘧啶为

7、基础的化疗。发现存在BNIP3（Bcl-2/adenovirusE1B19kDa-interactingprotein3）和DAPK（death-associated18proteinkinase）基因甲基化的患者总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）较短，且对化疗的反应率较低。可见DNA甲基化与胃癌发生、发展和预后之间有着密切的关系，进一步研究DNA甲基化的机制，全面绘制DNA甲基化谱，可能对于胃癌的筛查、早期诊断、疗效预测及预后判断有帮助。1.2胃癌与组蛋白修饰组蛋白是存在于真核生物体细胞染色质中的一组进化上非常保守的碱性蛋白质，含

8、精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸较多，是由德国科学家A.柯塞尔于1834年首先发现的。常见的组蛋白修饰方式有乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等。研究发现组蛋白修饰与其他表观遗传学改变共存于胃癌中，现在