新型异丁酰苯衍生物的设计合成及其生物活性研究.docx

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1、新型异丁酰苯衍生物的设计合成及其生物活性研究农业病虫害造成经济作物的减产和品质下降,导致农业经济面临很大威胁。过量使用合成农药不仅污染环境而且影响人类和动物的健康。由于结构多样性的天然产物及其类似物是新药先导化合物发现的重要来源。课题组前期从高等真菌青柄多孔菌（Polyporuspicipes）中分离得到的2,4-二羟基苯乙酮具有抗菌作用,在其抗植物病源真菌构效关系研究的基础上,本文研究包括两部分:第一部分设计、合成异丁酰苯酚类化合物及其构效关系研究,首次证实了它们抗真菌活性的潜在靶标之一II型果糖-1,6-二磷

2、酸醛缩酶（II型Fba）;第二部分测试了它们的α-糖苷酶的抑制活性,研究了构效关系及化合物与α-糖苷酶的结合机制,首次证明了异丁酰苯酚类化合物的降血糖作用。主要结果如下:1、设计合成了43个全新的4-甲基-异丁酰苯二酚的脂类和醚类的衍生物。采用生长速率法进行植物病源真菌抑制活性的筛选和评价。结果表明部分化合物对七种植物病源真菌(番茄灰霉病菌（Botrytiscinerea）、番茄早疫病菌（Alternariasolani）、苹果炭疽菌（Colletotrichumgloeosporiodes）、马铃薯干腐病菌（F

3、usariumsolani）、小麦赤霉病菌（F.Graninearum）、苹果腐烂病菌（Cytosporasp.）和稻瘟病菌（Magnaporthegrisea）表现出一定的广谱抗菌活性。其中,5a对番茄灰霉病菌、苹果炭疽菌和马铃薯干腐病菌具有较好的抑制活性,EC₅₀分别为4.12,6.56和9.87μg/mL,优于阳性对照药物多菌灵;5c对苹果腐烂病菌具有最好的抑制活性,EC₅₀为1.42μg/mL,较多菌灵的活性提高了约23倍;5d对小麦赤霉病菌和马铃薯干腐病菌具有

4、最好的抑制活性,EC₅₀分别为6.51和2.67μg/mL,5e对小麦赤霉病菌也具有较好的抑制活性,EC₅₀为2.49μg/mL。酶抑制实验显示化合物3,5a,5b,5c,5d和5e具有抑制II型果糖-1,6-二磷酸醛缩酶酶活性,其IC₅₀在28.91-69.82μM之间。2、进一步设计合成了30个新异丁酰苯酚的衍生物。构效关系研究表明,在苯环3位和5位引入溴原子,4-羟基与氯乙酰基酯化,可显著提高化合物的抗真菌活性和广谱性。其中,化合物12b对7

5、种植物病原真菌显示出最好的杀菌活性,EC₅₀在1.22³9.44μg/mL之间.同时,化合物12b还表现出具有最高的II型果糖-1,6-二磷酸醛缩酶抑制活性,IC₅₀为3.63μM,较化合物5e(IC₅₀=28.91μM)酶抑制活性提高了近7.9倍;3、安全性评价表明以化合物12b为代表的异丁酰苯酚衍生物对两种正常细胞NIH3T3和293T没有毒性,环境危害实验评价对家蚕幼虫也表现出无毒的效果。离体果实试验表明化合物12b具有

6、保护果实（或植物）免受病原菌侵染的实际潜力,其防护能力与嘧菌酯相近。综上所述,结果表明,异丁酰苯酚衍生物12b可以进一步优化,并可作为新型杀菌剂先导化合物。5、评价了76个异丁酰苯酚衍生物对α-葡萄糖苷酶抑制作用。构效关系研究显示苯环的5位甲基和4位羟基碘代烷基酯化对维持高抑制α-葡萄糖苷酶的活性起重要作用。其中,化合物12d表现出最好的α-葡萄糖苷酶抑制活性,IC₅₀为0.57μM,12d与酶结合的机制表现出输水作用和氢键是它们结合的主要次级相互作用。肠外翻实验和小鼠体内的降糖实验表明化合

7、物12d能作用于糖苷酶,从而达到降低血糖的效果。