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1、TableofContentsRelatedDocuments二、普瑞巴林的研究历史及前景三.普瑞巴林的药理作用三.药效Edityourcompanyslogan治疗疼痛用于作为广泛部分性焦性癫药虑障痫发碍症作的的治辅助效疗治疗能够缓解疱疹后疼四.药代动力学四.普瑞巴林的生化机制GB是神经递质GABA的一种类似物,但对GABA受体无药理活性,具有脂溶性,能透过血脑屏障。在神经递质传递过程中,随Ca2+突触前释放增加,神经递质释放增加。其作用机制是通过抑制CNS电压依赖性钙通道的一种ɑ2-σ亚基蛋白,减少神经末梢的去极化,减少Ca2+内流,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质和
2、降钙素基因相关肽(calcitoningene?retatedpeptide,CGRP)等兴奋性神经递质的释放。这很可能就是PGB能够抗惊厥、镇痛、抗焦虑的作用机理,但还有待于进一步的证实。即使超大量地服用PGB也不会危及患者的生命安全,因为该药不会完全阻滞Ca2+通道,导致谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质和CGRP等兴奋性神经递质的释放停止。ɑ2-σ亚基蛋白在PGB的药理作用中十分重要。如果给ɑ2-σ1型蛋白变异的癫大鼠服用PGB,其疗效明显降低。本品虽与加巴喷丁类似,都是GABA的3位烷基取代物,但不论在动物模型或者临床试验中都较后者疗效高,其原因很可能就是PGB与ɑ2-σ蛋
3、白结合率较后者高。部分GMP要求GMP要求洁净度要求非洁净室洁净室设备洁净室与非不得使用设置人员数设置已灭空气传输设设备表设备需量和质洁净室间应地漏明平整定期维量应控设有缓冲设菌卫循环备不得修和保生工系统穿越低光滑制施养具洁净区设计要求1.化学合成途径简4.反应条件易控易制，设备要求不苛刻5.“三废”少且易2.需要的原辅材料处理少而易得3.中间体易纯化，质量可控总体效果：收率最佳，成本最低，经济效益最好。设计过程能量衡算物料衡算1.选制备合成方法路线合成路线的选择路线2：亮氨酸法路线3：异戊醛和氰基路线1:降麻黄碱法t乙酸乙酯合成法合成路线4：丙二酸二乙路线8:组员合力编写的酯
4、和异戊醛合成法路线路线7:组员合力编写的路线5：异戊醛与丙二酸合成法路线6:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为原料,经Arbuzov，Wittig-Horner，Michael等反应合成路线的确定1.路线1降麻黄碱法及路线2亮氨酸法，Edityourcompanyslogan为不对称制备法，路线长，条件苛刻，成本高，不适合用于扩大生产2.路线4丙二酸二乙酯和异戊醛，需要用到剧毒的氰化钾，生产过程对人不安全，残渣滤液易于对环境造成污染；另外氢化压力较高，也造成生产过程不安全且也对设备的要求较高，生产成本也高3.路线3异戊醛和氰基乙酸乙酯合法，条件温和，成本较小，但原料氰基乙酸乙酯不易最
5、终选定得，而且中间体单酰胺拆分时使用大量氯仿,生成的有机盐难以处理路线64.路线5异戊醛与丙二酸合成法以醋酸为溶剂进行还原,再经盐酸回流和离子交换树脂两步处理得到路线6中的5,操作过于繁琐5.路线7与路线8是自己编写的不但路线过于繁琐过于长，而且没有经过试验的验证。而最终的路线6条件温和,路线短，原料易得易制，无有毒物质原料与生成物，经济环保，适于放大生产。最优路线OOOOC2H5CHOP(OCH3)3Cl(C2H5O)2POOC2H5NaHOC2H5(3)(2)HOOC2H5OOCHNO/TMGH2,Pd-C(S)-(+)-mandelicacid32CH3OHNH2NO2(
6、5)(4)ONHOOH(6)NH2制备流程图(±)-3-氨甲基-5-甲基己酸(5)的制备3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4)的制备Step45-甲基-2-己烯酸乙酯(3)的制备Step3.二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(2)的Step2合成普瑞巴林制备Step5Step1制备方法Pregabalin的生产工艺流程亚磷酸三乙酯无水硫酸镁氯乙酸无色乙酯液体水，乙酸乙酯微黄色液体异戊醛无水四氢钠氢呋喃化合物硝基甲烷TMG白色粉末1mol·L-1盐酸，乙酸乙酯体积分数80%乙醇甲醇无水硫酸镁滤液Pd-C无色液体甲醇工艺流程化合物(S)-(+)-扁桃酸异丙醇白色晶体异丙醇体积分数普瑞巴林(S
7、)-(+)-桃酸盐80%的乙醇体积分数95%四氢呋喃水溶液普瑞巴林物料衡算§每年按300天计；共有150批产品§总收率27.8%每批80Kg为计算标准年产普瑞巴林年需求量约为1200t物料衡算能量衡算设备图总结松鼠和松果聪明活泼忽然眨眼如果总是以后主意更加忽然，松鼠眨眨眼睛，想起来了：如果光摘松果，不栽松鼠，总有一天，一棵松树也没有了！如果——松鼠松果松树如果有松树，就会有松果。如果没有松树，就没有松果。如果栽松树，就会有松果。如果不栽松树，就没有松果。没有了松树，没有了森林，以后到处光秃秃
