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1、江苏理数-第九章--解析几何-第三节--圆与方程老年人他汀类药物的安全性临河人民医院心内科霍萍前言大量证据表明,血脂异常是心肌梗死、脑卒中等致残、致死性动脉粥样硬化性疾病的危险因素。有效控制血脂能带来巨大获益,但很多关于调脂药物的大型随机双盲安慰剂对照的临床试验中,老年人往往被排除在外。临床试验的证据不足、对调脂治疗获益的怀疑,对副作用的担忧等因素,都导致了调脂药物在老年人中应用不充分。1老年人血脂异常的特点流行病学研究表明,20岁以后,总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平随年龄增加而升高,
2、欧美国家报道女性于60岁左右达峰,男性于50岁左右达峰,国人达峰年龄较欧美国家推迟10年左右,以后TC和LDLC随年龄增加逐渐降低;在增龄过程中,高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平相对稳定;男性LDLC增加速度比女性快,在50～60岁之后,由于绝经后激素水平改变,女性LDLC水平明显上升并高于男性。与欧美国家相比,我国老年人TC、LDLC和甘油三酯(TG)水平低于西方人群,以轻中度增高为主。2老年人药代动力学及药效动力学变化增龄会引起药代动力学和药效动力学的改变,但由于在药物疗效放大的同时存在吸收速度减慢、
3、吸收时间延长,生物利用度几乎没有变化;药代动力学依赖于机体构成、白蛋白浓度、肝脏代谢和药物消除,这些因素都可能随着年龄而改变。老年人这些因素的变化可能引起血药浓度增加,从而增加副作用风险。老年人由于增龄或合并其他疾病导致肾功能减退时更易出现副作用。因此推荐在老年人中尽量应用小剂量调脂药物使血脂达标。此外,老年人另一个重要问题是同时应用多种药物。据估计,两种药物合用的患者中有5.6％会出现相互作用,5种药物合用时有50％出现相互作用,而8种药物合用则100％出现相互作用。在实践中避免药物相互作用是不可能的,但
4、是应该通过考虑药代动力学和药效动力学尽量减少相互作用带来的不良影响。3调脂药物对不同器官系统的影响3.1肝脏3.2肌肉3.3肾脏3.4神经系统3.4.1周围神经病变3.4.2卒中3.4.3痴呆与阿尔茨海默病3.4.4肿瘤3.1肝脏肝功能异常是他汀类调脂药物使用中最常见的不良反应,很多药物及大部分脂溶性他汀(洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀)均经肝脏细胞色素P450(CYP450)的同工酶CYP3A4代谢,因此最常见的药物相互作用及他汀的肝毒性可能与共同代谢途径有关。而水溶性他汀(普伐他汀或瑞舒伐他汀)不经过细
5、胞色素P450酶系统代谢,因此肝脏副作用相对较少。普伐他汀独立于P450酶系统代谢,洛伐他汀通过P450酶系统的另一种同工酶CYP2D9代谢,因此药物相互作用风险较低。在他汀类药物应用过程中,谷丙转氨酶(ALT)升高大于3倍正常上限的发生率约0.5％～2.0％,多发生在开始用药后的3个月内,呈剂量依赖性。老年人使用常规剂量的他汀类药物治疗时,较少发生肝功能异常;在使用大剂量他汀类药物时,肝功能异常的发生率明显增高。在默克全球不良事件数据库(WAES)中,至1999年3月,已有17例急性肝衰竭和232例急性肝
6、损伤,可能与使用洛伐他汀有关,据估计洛伐他汀发生肝衰竭的概率为百万分之二。另有研究推测,他汀相关肝衰竭的发生率约为每百万人年分之一。他汀类药物导致急性肝功能衰竭的机制至今不明。有研究报道,他汀类药物能引起遗传易感个体发生自身免疫性肝损伤,但这种病例非常罕见。至今仅有需要肝移植患者应用他汀类药物导致肝衰竭的报道,但无因他汀类药物相关肝衰竭直接导致死亡的病例。现有的各种他汀类药物不良反应的数据库表明,任何他汀类药物都有导致肝衰竭的危险性,但这种概率均很低。3.2肌肉他汀类药物引起肌病的常见临床表现为肌痛、肌无力
7、、跛行,严重者可导致横纹肌溶解。临床研究中,接受他汀类药物治疗患者肌肉症状的发生率是1.5％～3.0％,老年人使用他汀类药物治疗后出现肌肉症状的发生率是0.8％～13.2％。据报道,在服用他汀类药物的人群中,血清肌酸激酶(CK)>3倍正常值上限的发生率为3％～5％。肌痛是指肌肉疼痛或无力,不伴CK升高,Hamilton-craig等报告其发生率为0.1％～0.2％,通常发生在用药后8～52周。Newman等报告在不同的他汀类药物治疗中,肌痛的发生率为1.9％～2.0％,与药物剂量无关。肌炎是指有肌痛等症状伴
8、CK升高,常超过正常上限10倍以上,发生率为0.1％～0.5％。若出现肌炎后继续用药,则可能进展为肌溶解。肌溶解是指有肌肉症状伴CK明显升高(高于正常上限10倍以上)和肌酐升高,甚至急性肾衰竭,是他汀类药物的最严重并发症。据统计,每百万处方中引起致死性肌溶症为0.15,多发生在病情复杂或服多种药物的患者。约1/3的RML患者发生ARF,其中有5％～30％患者死亡。单用他汀类、贝特类和烟酸类药物时肌病发生率一般均低
