最新白血病的靶向及抗体治疗进展教学讲义PPT.ppt

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1、白血病的靶向及抗体治疗进展一.AML的遗传学特点和靶向治疗遗传和表型复杂---基因多样性相同的信号转导通路和转录程序染色体易位和点突变：各种信号通路→造血干细胞增殖和生存造血转录因子→造血细胞分化异常新的治疗途径：打断增殖和/或存活的信号通路开发制剂纠正造血细胞分化障碍编码RAS家族小G-蛋白的基因发生突变后，可导致类似受体酪氨酸激酶突变的效果。大约10%~20%的白血病患者N-RAS产生突变并内在性激活；K-RAS突变患者占5~15%，而H-RAS鲜有突变发生。包含RAS变异的白血病标本不存在酪氨酸激酶融合或激活突变。这证实AM

2、L中RAS和酪氨酸激酶分子同属于一个互补基团。C-KIT在60%-80%患者中有表达，在肥大细胞白血病和一些髓性白血病中被某些点突变所激活。JAK2可被V617F点突变激活，存在于绝大多数真红和相当一部分原发性血小板增多或特发性骨纤患者，均可能演变为AML。5%MDS中也有V617F的JAK2突变。30%~35%的AML患者FLT3发生突变并被激活20%~25%的AML患者FLT3的近膜区域有内部串联重复序列(ITD)出现。使FLT3酪氨酸激酶在结构上持续激活，或该激酶的催化环内发生突变。大多数研究显示，伴有FLT3突变的AML患

3、者，无论是儿童还是成人，预后都很差。实验证实：酪氨酸激酶结构上的激活虽然足以诱导骨髓增生，但并不能导致AML发生，也就是说激活的酪氨酸激酶要能够直接导致白血病发生，似乎还需要与基因突变共同作用NF1是肿瘤抑制蛋白的一种，正常情况下，NF1通过增强内在GTP酶活性导致RAS失活。当一条NF1等位基因遗传性丢失时，神经纤维瘤患者显现出幼稚粒单核细胞白血病症状；如果剩下的另一条也丢失。则成为AML。当SHP-2/PTPN11发生点突变后，其磷酸酶活性被激活，进而活化受体酪氨酸激酶（PTK）途径。AML中第二组互补的基因组包括转录因子或转

4、录共激活物，对正常造血细胞发育至关重要。已知急性白血病中有许多染色体易位都影响到核结合因子CBFC染色体重排影响的因子还包括视黄酸受体（RAR），MLL蛋白及HOX蛋白。点突变引起的影响髓系分化的转录因子包括C/EBP和PU·1。CBFC是一个由RUNX1(即AML1)和CBFβ两个亚单位构成的异二聚体。无论是RUNX1或CBFβ的纯合子都会导致其功能的完全丧失，最终引起基因工程小鼠体内定向造血功能的完全缺如。这说明CBFC的这两个组成成分对于造血系统的分化缺一不可。获得性基因重排或基因突变会导致CBFC的功能缺失，从而影响造血系

5、统的分化。利用不同细胞系而获得的实验证据都提示那些与白血病相关的融合蛋白都表现为对CBFC的显性负作用。通过异常地募集包括组蛋白去乙酰化酶在内的共抑制复合物来抑制CBFC的靶基因的活性，而非激活之。在AML中，已知的导致该复合因子异常的染色体易位至少有三处：t(8;21)，产生Runx1-MTG8融合；16号染色体的倒位产生了CBF-MYH11融合；t(3;21)产生了Runx1-EVI1融合蛋白，Runx1-EVI1同MDS发生和AML治疗有联系。此外，Runx1DNA结合域的点突变同家族性血小板异常相关，后者易转化为白血病及某

6、些罕见的AML。基因突变和基因重排使CBFC的功能受累，这在AML的发病机制中发挥着重要的作用，但却不能直接导致AML的发生。实验动物中，成熟的造血祖细胞中RUNX1-MTG8的表达无法诱导AML发生，只有在使用化学诱变剂(如乙基-亚硝基脲，ENU)或者是感染有复制能力的逆转录病毒，插入基因组不同位点而引起二次突变，才会导致AML发生APL伴有的染色体易位，通常总累及17号染色体上的维甲酸受体α(RARα)及其5个不同伙伴基因中的一个。每一种APL的特征都是分化受阻，造血细胞的发育停滞在早幼粒细胞阶段。PML-RARα对RAR表现

7、为显性负作用，它通过募集共抑制复合物来抑制维甲酸靶基因的表达，而非刺激其表达。ATRA治疗APL的疗效与ATRA结合到融合蛋白的能力有关，在此过程中共抑制复合物被解离，最终会导致融合蛋白的降解。这之后，早幼粒细胞可以进行正常的造血分化程序，直到最后细胞凋亡。从ATRA通过解离共抑制复合物，进而逆转PML-RARα的转录抑制作用的这一过程中，可以提示：共抑制复合物中的重要成分─组蛋白去乙酰化酶的抑制剂，除了对APL有治疗作用外，还可对其他以异常募集细胞核共抑制复合物为特征的白血病起治疗作用，其中包括如伴有RUNX1-MTG8和CBF

8、β-MYH11的白血病。小鼠动物模型的研究提示，二次突变是APL的发病机制中不可缺少的，其他一些来自APL患者基因型的分析结果也支持APL的发病需要不只一种突变。至少30%的APL患者包含除了t(15:17)引起的PML-RARα融合基因以外，还有