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1、线粒体脑肌病2(1)概念线粒体脑肌病(mitochondrialencephalomyopathy)是指由线粒体基因(mtDNA)或细胞核基因(nDNA)发生缺失或点突导致的线粒体结构和功能异常,引起机体能量代谢障碍发病机制线粒体是提供细胞代谢所需能量的主要细胞器,糖、脂、氨基酸在线粒体被氧化，释放能量，转变为ＡＴＰ受两种基因控制：mtDNA和nDNA线粒体功能障碍导致ＡＴＰ不足，不能满足器官活动需要，产生一系列症状主要临床症状进行性肌病症状，以肢带和面肩肌肉为主，表现为肌无力和体力活动时耐受力下降颅神经和其他周围神经损害：慢性进行性
2、眼外肌麻痹，视网膜变性，感音性耳聋，周围神经病等血管性头痛，卒中样发作中枢神经系统病变：发育迟滞，智力低下，癫痫发作，共济失调代谢异常：乳酸代谢异常内脏病变：糖尿病，甲低，心脏病，胃肠病变（假性肠梗阻）实验室检查最小运动量实验应用自行车功量计,于15W功率下令患者运动15min,于运动前,运动后即刻,及运动后5min分别取静脉血测定乳酸和丙酮酸.平静时乳酸或丙酮酸增高或运动后大于正常参考值的0.5倍有意义采用运动前后血乳酸与丙酮酸比值作为判定标准。把运动前后血乳酸/丙酮酸值>17或<7,或运动后血乳酸/丙酮酸值>22或<7作为阳性标准
3、电生理肌电图:约60%表现为肌源性损害,也有少数表现为神经源性损害,一些以脑病为主要表现的患者,肌电图也有异常表现脑电图:可见全脑弥漫性异常波,也可见痫性放电(MELAS,MERRF)心电图检查对KSS具有重要诊断意义，心脏传导阻滞活检为了补偿线粒体机能低下会出现线粒体积累,用GomoriTrichrome变色染色法,肌膜下出现不规则的红色边缘,这个被染成红色的纤维叫做破碎红纤维(ragged-redfibers,RRF),被用于诊断线粒体脑肌病。基因检查Southern杂交和聚合酶链反应(PCR)GomoriTrichrome染色下
4、见RRF电镜下见线粒体堆积，其中部分线粒体为空化的线粒体，部分线粒体出现嗜锇小体线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（mitochodrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes,MELAS）２－４０岁起病，平均１０岁线粒体tRNA亮氨酸(Leu)基因的3243位点由腺嘌呤A变为鸟嘌呤G,Ａ３２４３Ｇ点突变出现在８０％ＭＥＬＡＳ患者，称为ＭＥＬＡＳ点突变母系遗传，也可以散发首先表现为运动不耐受，近端肢体无力伴轻度肌萎缩偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍等脑卒中样发作，伴
5、发育异常（身材矮小，智能低下，神经性耳聋）发作性头痛、呕吐，癫痫样发作血乳酸增高ＣＴ或ＭＲＩ显示分布在顶叶、颞叶及枕叶多发性脑梗塞，不按血管分布，及基底节钙化、脑萎缩、脑室扩大骨骼肌活检光镜下发现RRF,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体影像学上与血管病鉴别：MELAS范围广泛,呈脑回样分布，不按血管支配区分布,以颞顶枕叶受累为主,MRA大多正常,病情反复发作且病变有进行性加重和对称性趋势。T2T1FLAIRFLAIRFLAIRT2肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（myoclonusepilepsywithragged-red-fiber,M
6、ERRF)多见于儿童线粒体tRNA赖氨酸(Lys)基因8344位点的腺嘌呤A被替换为鸟嘌呤G(A→G8344)引起母系遗传肌阵挛性癫痫小脑性共济失调有身材矮小、智能减退、听力丧失等发育异常血乳酸增高CT或MRI显示小脑脑干萎缩及白质脑病脑电图表现为发作性慢波，发作性棘波或棘慢波综合等典型的癫痫波型骨骼肌活检光镜下发现RRF,电镜主要表现为异常线粒体数量明显增多和线粒体内晶格包涵体MERRF患者头MRI轴位相见小脑、脑干萎缩慢性进行性眼外肌瘫痪(progressiveexternalophthalmoplegia,CPEO)与ＫＳＳ综合
7、征（Ｋearn-Sayresyndrome）ＣＰＥＯ：多在２０岁前发病，mtDNA缺失,包括散发、母系、显性、隐性遗传四种亚型上睑下垂，眼球活动受限，可伴四肢近端肌无力（容易与重症肌无力混淆）ＫＳＳ：一般认为CPEO是一种不完全的KSS进行性眼外肌瘫痪视网膜色素变性心脏传导阻滞其他神经系统异常，包括智力低下，神经性耳聋，小脑共济失调，周围神经损害脑脊液蛋白异常高CT见基底节钙化,MRI表现为脑萎缩和双侧皮质下损害骨骼肌活检光镜下发现RRF,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体一般在30-40岁死亡CPEO在临床上与眼肌型重症肌无力非常相似
8、，容易误诊为重症肌无力,因此，对于症状波动不明显、缓慢进展、治疗效果欠佳的眼肌型重症肌无力，应考虑到CPEO的可能CPEO(KSS)MERRFMELAS家族史±++外眼肌麻痹+――视网膜色素变性+――心传导障碍+――脑脊
