最新药物合成教学资料 药物合成反应（第三版_闻韧第八章_合成路线教学讲义ppt课件.ppt

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1、药物合成教学资料药物合成反应（第三版_闻韧）第八章_合成路线新药研究过程（Discovery）Discovery靶点的发现和确证先导化合物的发现候选药物的确定作用机制的确定毒理药效药代研究I期临床研究II期临床研究III期临床研究Development新药研究R&D少量药物大量药物药物合成设计目的：经济、环保、安全能够放大、操作简单、过程可控挑战性：多条路选原料来源设备要求试剂、溶剂的规范使用创新性：工艺的创新反应的创新RetrosynthesisRetrosynthetic(orantithetic)anal

2、ysisisaproblem-solvingtechniquefortransformingthestructureofasynthetictarget(TGT)moleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructuresalongapathwaywhichultimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis.Thetransformationofamol

3、eculetoasyntheticprecursorisaccomplishedbyapplicationofatransform,theexactreverseofasyntheticreaction,toatargetstructure.Corey&Cheng,TheLogicofChemicalSynthesis,1989.EliasJamesCorey(July12,1928-)出生于Boston附近Methuen,1岁半其父亲去世60年代提出retrosynthesis理论对有机合成做出了极大的贡献理

4、论方法全合成1990年获得NoblePrizeinchemistry16岁进入MIT学工程，但发现自己对化学感兴趣，结果改学化学,23岁获PhD,27岁UniversityofIllinois正教授，回到HarvardUniversityHechosetoworkinorganicchemistrybecauseof"itsintrinsicbeautyanditsgreatrelevancetohumanhealth"NowaEmeritusProfessoratHarvardUniversity《Thelo

5、gicofchemicalsynthesis》E.J.CoreyRobertBurnsWoodward(1917–1979)出生于Boston,1岁时其父亲去世现代有机合成之父之前，有机合成没有形成系统的理论指导利用有机化学理论进行合理设计合理设计rationaldesign对有机化学理论和实践作出了巨大贡献理论：合成设计，前线轨道理论Woodward-HoffmanRules方法:紫外，红外，核磁全合成:大量复杂天然产物的合成，如B12,红霉素，头孢霉素1965年获得NoblePrizeinchemistry

6、1933年，16岁进入MIT学化学，1936年获学士，1937年获博士，UniversityofIllinois博后，回到HarvardUniverstyWoodward合成子及其等价试剂合成子（synthon)分子、离子、或某种骨架结构实际存在或不存在的结构主要用来帮助表示逆合成转换离子形式自由基分子合成子的类型Ra:具有亲电性或能接受电子,如RRd:具有亲核性或能给出电子,如RRr:自由基,如BrRe:中性分子,electrocyclicsynthon合成子及其等价试剂a-合成子——正离子，亲电性Raa0

7、a1a2a3合成子等价物官能团合成子及其等价试剂d-合成子——负离子，亲核性Rdd0d1,2d1d2d3合成子等价物官能团逆向切断、连接、重排逆向切断antitheticaldisconnection逆向切断、连接、重排逆向连接antitheticalconnection逆向重排antitheticalrearrangement逆向官能团互换逆向官能团互换：通过简单的化学反应可以转变成所需官能团逆向官能团互换逆向官能团添加：添加的官能团通过简单的化学反应可以被去除逆向官能团互换逆向官能团去除：通过简单的化学反应

8、可以加上合成路线对于复杂的分子理论上可能有很多条合成路线，把所有可能的合成路线汇合在一起形成所谓的“合成树”（synthesistree)合成路线的设计可能的合成路线那么多，怎么评价？怎么找到最佳合成路线？经济：人力、物力、时间、设备、产物的质量和数量等，全面衡量是否成本最低？环保：生产工艺对周围环境以及对操作人员的危害性是否最小？安全：生产工艺路线有无安全隐患？合成路线的评价逆合成分