肝癌表观遗传学研究的进展

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1、肝癌表观遗传学研究的进展暨南大学附属第一医院消化内科汪文黄卫【摘要】肝细胞癌是高发病率和死亡率的恶性肿瘤，近年基础研究的热点集中在以基因表达、调控为主要内容的表观遗传学研究，在DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和基因组印记等方面的研究成果为揭示肝癌发病机制和开发新的诊治手段提供了理论依据。【关键词】肝癌表观遗传学肝细胞癌（hepaticcellularcancer，HCC）是世界范围内最常见的致死肿瘤之一，其发生是一个从慢性肝炎/肝硬化和异型结节增生到肝癌的渐进、多阶段进程，迄今我们还无法确立一个明晰模式，但随着分子生物学技术的进步，逐步认

2、识到肝癌形成与等位基因损失、染色体异常、基因突变、表观遗传变化都有密切关系，以往的研究多着眼于基因组、基因序列的改变，与之相对的是近年兴起的表观遗传学（Epigenetics）研究，即在不改变基因序列的基础上，通过多种方式改变遗传基因的功能和特性，并可通过细胞分裂和增殖周期遗传的基因组修饰方式。表观遗传可通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、以及非编码RNA等多种方式来实现对基因表达的调控[1]。近年来，肝癌表观遗传学研究进展集中在这几个方面：一、肝癌相关基因甲基化状态1.肝癌相关基因甲基化肿瘤的发生涉及多种基因的异常表达，甲基化状态的改变

3、是其中的一个关键环节，在肿瘤组织中常发现基因组整体甲基化水平下调和CpG岛局部甲基化程度的异常升高。抑癌基因的高甲基化可以直接抑制其表达，是近年来研究的热点；而低甲基化却能促使致癌基因活化，细胞恶变，最终导致肿瘤发生。近期多个研究报道了肝癌启动子甲基化的基因，包括ASPP1、ASPP2、BASP1、SRD5A2、SCARA5、DLC1α、CDKN2B、SOCS1、CDH1、GSTP1、ARHI、SLIT2、T-cadherin[2-9]，这些基因可能是潜在的抑癌基因。早期甲基化研究发现常见癌基因如ras、myc甲基化水平降低，但近年来低甲基化基

4、因的报道相对较少，如MYC[6]，是否是致癌基因尚需进一步证实。8甲基化的研究方法可帮助我们发现更多的抑癌基因，也能为基因治疗寻找新途径。有学者发现人肝癌细胞株和肝癌组织中肝细胞生长因子活化剂抑制因子2（HGFactivatorinhibitor2，HAI-2）启动子区过甲基化，其表达明显受到抑制；而体外异位表达HAI-2可抑制肝癌细胞迁移和侵袭力，体内实验证实高表达的HAI-2可抑制肝癌的发生[10]。此外评估相关基因甲基化状态还可以为临床预后提供依据，Tip30启动子甲基化程度与预后负相关，高甲基化Tip30组的患者复发率、死亡率远远高于低

5、甲基化组。[11]。以上研究大都提出用DNA甲基转移酶抑制剂来恢复抑制基因的活性治疗肝癌[2~9]，但是这可能加重DNA广泛低甲基化的趋势，影响染色体的稳定性而促进肿瘤的形成，因此在防止癌症发生的同时，可能造成整个基因组的不稳定性增加而导致其他类型癌症的风险，因此如何提高甲基化修饰的选择性是我们面临的新课题。2.与甲基化相互作用的其它因素·病毒感染是肝癌的高风险因素之一，Jung研究表明，乙肝病毒癌基因的主要产物HBX通过上调DNA甲基转移酶1和3a，促进维甲酸受体-β2（RAR-β2）启动子甲基化，同时影响某些细胞周期G（1）相关因子如p16

6、、p21、p27水平的表达，与对照组相比较，HBX表达的人肝癌细胞，维甲酸无法诱导的细胞生长抑制；如果经过DNA甲基化抑制剂5氮杂胞苷处理，解除了对RAR-β2的抑制，对维甲酸的敏感性可以完全恢复，因此，在乙肝病毒介导的肿瘤发生过程中，乙型肝炎病毒X下调RAR-β2可能是一个关键步骤[12]。乙型肝炎病毒X还通过与DNA甲基转移酶3A（DNAmethyltransferase3A，DNMT3A）、组蛋白去乙酰化酶1（histonedeacetylase，HDAC-1）交互作用，影响多个基因如interleukin-4receptor、IGFBP

7、3、CDH6、metallothionein-1F的表达[13]。此外HBx还可通过MyD88（myeloiddifferentiationfactor88）基因活化来促进IL-6在肝细胞和肝癌细胞中的表达[14]。Feng研究发现，在伴有HBV和HCV感染的肝细胞癌患者肝组织中，十个基因甲基化状态不尽相同，推测不同病毒感染发展为肝细胞癌有不同的表观遗传学机制[15]。Zhang等在检测120例HCC甲基化表型时发现，CIMP（CpGislandmethylatorphenotype）阳性肿瘤组织中端粒酶表达水平明显高于CIMP阴性8肿瘤组织，

8、提示甲基化在端粒酶活性调控机制中发挥一定的作用[16]。二、组蛋白修饰组蛋白修饰是表观遗传学修饰的另一种重要机制。真核细胞细胞核中的核小体主要由四种组