尿崩症的诊断及治疗新进展

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1、尿崩症的诊断及治疗新进展随着分子生物学及临床医学的发展，人们对尿崩症的遗传学及病因学发病机制有了进一步的认识。近10年与尿崩症诊断治疗相关的研究热点主要集中在尿崩症的分子生物学发病机制中相关基因突变位点与相关蛋白质功能的研究上。有关尿崩症的治疗方面，主要围绕ADH类似物DDAVP的制剂的研究。而对于先天性肾性尿崩症的基因治疗方面，主要是寻找相关突变基因编码蛋白质的分子伴侣，使得突变受体可以在细胞膜上表达，与配体结合后，通过cAMP的介导发挥相应的生物效应，目前这些研究仅限于细胞学研究，还未用于动物

2、实验及临床应用。本节主要介绍有关尿崩症分子生物学与遗传学方面的进展。一．抗利尿激素的分泌、作用与控制调节1.ADH（抗利尿剂激素，人体为精氨酸加压素，AVP）对于水平衡的调节人体内水的摄入与排出存在着很大的变化，然而血浆渗透压以及血浆的容量则在相当窄的生理范围内波动。在对水平衡的调节中,下丘脑及垂体分泌的AVP起着关键的作用。在肾脏，肾小球每天大约能够滤过180升的水。其中约80%和15%的水分别在肾脏的近曲小管和远曲小管被重吸收。因此，每天大约有9L的低渗尿到达肾脏的集合管。下丘脑和垂体产生的A

3、VP通过与集合管的AVP受体结合,促进原尿的重吸收，从而使尿液浓缩,维持正常人每天排出的终尿量在2-3升之间。AVP是由下丘脑和垂体分泌的一种激素,其编码基因为长度2.6kb的AVP－NPII基因所调控。AVP的前体在下丘脑的大细胞神经元的膜结合型核糖体中合成,在细胞内的转运过程中，信号肽从AVP前体中解离并在内质网中释放出AVP前体。AVP前体进入高尔基器进行糖基化，然后转运至垂体后叶储存在分泌囊泡并进行转运后加工[1]。当血容量及血浆渗透压改变时，储存在垂体后叶中的AVP释放入血。血浆中的AV

4、P通过与特异性的AVP受体结合而发挥生理效应。AVP受体包括V1、V2和V3三种类型。其中V2受体的表达具有高度的组织特异性。V1受体主要分布在血管平滑肌细胞、肝细胞和血小板，参与糖原分解、血小板聚集和血管张力调节。V2受体的表达仅限于肾脏亨利氏袢升枝和集合管的上皮细胞[2]，集合管上V2mRNA的表达为亨利氏袢表达水平的10倍。当AVP与V2受体结合后,细胞内的cAMP水平升高,介导AVP的抗利尿作用。V3受体主要分布在垂体前叶、AVP通过作用于此受体促进ACTH的释放。AVP是通过控制位于远曲

5、小管和集合管细胞膜顶部的水通道的数量来控制水的再吸收的。当AVP与V2R结合后通过激活腺甘酸环化酶,使第二信使cAMP水平升高，增强肾脏集合管主细胞中cAMP依赖的蛋白激酶磷酸化级联反应，促进水通道蛋白在主细胞腔面膜的形成。由于集合管腔内与肾脏间质之间的渗透压的不同,原尿中的水通过水通道蛋白从集合管进入主细胞,使尿液浓缩。AVP-AVPR2-AQP2对于水平衡调节示意图见图1。图1.AVP-AVPR2-水通道2调节示意图。2．ADH释放的控制调节血浆渗透压是生理情况下AVP释放调节的最主要的因素。

6、其中血钠水平又起到了关键的作用。试验已经证明，发生抗利尿时的AVP释放的血浆渗透压的阈值是287mOsm/kg。开始口渴的血浆渗透压阈值为290-294mOsm/kg。这时AVP的血浆浓度可以达到5.0ng/L，此时肾脏也达到AVP充分发挥作用的最大抗利尿效果，尿液被充分浓缩至尿渗透压达到1000-1200mOsm/kg。此后即使血浆的AVP浓度再上升，其抗利尿效果也不会再加强。血容量及血压是调节AVP释放的另一个重要因素。当血容量减少10%甚至更少时，可以促发AVP的释放并诱发饮水。随着血容量的

7、减少，AVP的血浆浓度可以高于10倍高渗透压引起的AVP的释放。许多下丘脑的神经介质和神经肽可以调节AVP的分泌。乙酰胆碱对视上神经元的尼古丁亲和作用刺激AVP的释放。组织胺、缓激肽和血管紧张素II可以刺激AVP的释放和激发饮水。许多药物能刺激AVP的释放，包括尼古丁、吗啡、长春新碱、长春花碱、环磷酰胺、安妥明、氯磺丙脲及三环类抗惊厥药和抗抑药。糖皮质激素与AVP对水的排出有拮抗性影响，皮质醇增高AVP的释放阈值。糖皮质激素可以预防水中毒和纠正在肾上腺皮质功能不全时对水负荷的水利尿损害反应。糖皮质

8、激素也能直接作用于肾小管，降低水的通透性和在AVP缺乏时增加溶质和自由水的排出。二．尿崩症的定义尿崩症（DiabetesInsipidus，DI）是指肾脏排出大量稀释尿液的一组临床综合征（一般是指，尿量超过30ml/kg/24hrs，而尿渗透压低于300mOsm/kg或尿比重低于1.010）。引起DI的原因可以ADH产生不足（中枢性尿崩症，centralDI），ADH作用障碍（肾性尿崩症，nephrogenicDI），或由于过度的水负荷生理性地抑制了ADH的释放（原发性烦渴，pri