仿制药研发

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1、仿制药研发流程1、文献调研2、前期准备工作3、合成工艺研究4、结构确证5、杂质研究6、晶型研究7、小试三批8、中试生产9、商业化验证和动态核查仿制药研发需要完成的工作：1、文献调研a、国外药品审评报告（欧盟、美国等）b、制剂进口注册标准及原料药质量标准c、相关专利调研（化合物、工艺及晶型专利）重点关注原研厂所申请的专利，通过多个渠道进行检索，并更换多个检索关键词进行检索，以确保检索完全。d、相关文献调研相同反应类型的文献资料、化合物中主要结构基团的文献资料。e、化合物理化性质调研溶解度、熔点、稳定性、pKa等2、前期准备工作a、起始原料购买b、参比制剂购买3、合成工艺研究

2、a、合成路线选择（1）检索已报道的合成路线，列出各条路线的优缺点、专利状态，综合考虑选出合适的一到多条路线进行实验，据结果进行调整。（2）合适的路线应具有以下特点：a、经济性；b、绿色安全；c、起始物料商业化可得、性质稳定、质量可控；d、中间体尽量稳定可控；e、产品质量可控；f、符合相关法规要求。b、打通路线，得到目标化合物，并初步结构确证（1）按设计的合成路线实验，拿到产品，确定反应步骤，并对该合成路线进行评估，确定是否采用此合成路线，如不合适则需重新进行合成路线选择和打通路线，如合适则进行下一步工作－工艺优化。c、工艺优化（1）、起始原料的选择a、是药物的重要结构片段

3、b、商业化可得，市场上至少有2－3家以上的生产商供应c、反应步聚，在起始物料与产品之间至少有2－3步，而且有相应的纯化和分离的步骤d、化合物结构的复杂性，如有一到两个以上的手性中心一般认为结构比较复杂，建议考虑将手性形成前的物料作为起始物料。e、起始物料前端的物料的特性或操作条件的更改对成品质量不会产生显著影响f、由起始物料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平（2）起始物料关键质量属性研究a、根据起始物料的合成路线以及产品特性，确定起始物料的杂质情况b、采用不同质量的起始物料进行平行实验，考验工艺的耐受性并根据相应的结果以及供应商的质量情况确定起始物料的杂质指标（3）溶剂

4、、试剂等物料的确定a、操作简单，重复性好，适合放大原则b、提高收率，提高产品质量c、易除去，易回收d、绿色环保例：替格瑞洛水解步骤，目前的工艺为：调pH至中性,析晶，过滤，干燥，EA/正庚烷结晶得粗品。也可以采用如下工艺：调pH，浓缩去掉甲醇，EA萃取，水洗，浓缩至干，EA/正庚烷结晶得粗品。两者均可以得到合格产品，但前者操作简单，重复性好，适合放大，用时少，且析晶过程中可以除去大极性的杂质，提高了产品质量。另外，EA/正庚烷结晶时，用正已烷或是石油醚进行替代正庚烷也可以得到相同质量的产品，但毒性更大，也不建议使用（4）工艺参数的确定单因素试验确认参数范围，对一些可能在放

5、大过程中存在放大效应的参数进行耐受性试验，并在放大过程中进行不断的优化。正交试验4、结构确证基本内容—对应CTD资料中的3.2.S.3部分3.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证物质基础的正确性（2）理化性质制剂的开发3.2.S.3.2杂质关键质量属性结构确证的内容：一般的研究内容•元素组成—元素分析、高分辩质谱•平面结构—UV、IR、NMR、MS等•立体结构—NMR（二维谱）、单晶X-衍射、圆二色谱等•晶型—粉末X-衍射、IR、熔点、热分析、TGA等根据药物的结构特征，结合已有信息，合理制定研究方案例如：合成多肽药物，多组分药物需进行分子量研

6、究研究用样品的要求：1、明确结构确证用样品的制备方法（精制方法）2、应具有一定的纯度3、具有代表性4、如用到对照品，应说明对照品的来源、纯度及批号如能有条件获得足够的对照品（不是自制的工作对照品），可将对照品和自制样品一起送检，对所得图谱进行对比研究如检测项目有文献值可得，也需进行对比研究。5、杂质研究杂质研究是药品研究的重要内容，它贯穿于整个药品研究的始终任何影响药物纯度的物质统称为杂质杂质研究的基本思路杂质谱的分析：结构特征、生产工艺、降解途径。关注潜在杂质的研究。寻找可靠的研究方法：HPLC、GC、TLC、LC-MS、GC-MS、UPLC、ICP-OES等等进行方法

7、学验证：灵敏度、专属笥、准确度、精密度、线性、耐用性等制定合理的限度：限度依据、安全性资料、批分析结果、稳定性结果等杂质谱分析（1）查阅国外的药品审评报告、药典标准等资料，获得已报道的杂质信息（2）根据国外的药品审评报告及相关文献所报道的药品稳定性情况推测潜在存在的杂质信息（3）根据强降解实验，通过LCMS等技术手段确定降解产生的杂质情况（4）根据合成工艺推测可能存在的杂质（5）分析中间体及成品中实际明显存在的杂质（6）分析中间体中实际存在的较大的杂质在下一步反应条件下是否进行反应，如反应则考虑反应后生成的新的杂质。原料药杂质