阿托伐他汀钙合成工艺研究

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1、立普妥的合成研究大连理工大学本科生论文阿托伐他汀钙合成研究学部：化工与环境生命学部院系：制药科学与技术学院学生姓名：黄维学号：200745013指导教师：孟庆伟完成日期：2010-10-26立普妥的合成研究目录摘要-1-1阿托伐他汀钙简介-1-1.1名称-1-1.2基本物化参数-2-1.3CAS登记号-2-1.4适应症-2-1.5药理-3-1.6不良反应-3-1.7相互作用-3-1.8用法用量-3-1.9药代特征-4-1.10市场情况-4-2合成路线及工艺-5-2.1合成路线-5-2.1.1消旋体拆分法-5-2.1.2非对映选择性醇醛缩合法-8-2.1.3Paal-Knorr反应合

2、成法-8-2.1.4环加成法-13-2.1.5双羰基不对称还原法-15-2.2工艺条件-17-2.2工艺采用原料及价格-17-3.专利情况-18-3.1边链中间体ATS-9的其他合成法-18-3.2母核M4的其他合成方法-21-3.参考文献-22-立普妥的合成研究摘要阿托伐他汀钙（立普妥）是治疗高血脂的首选药物，也是世界销售排名第一的处方药。本文对阿托伐他汀的合成路线及其中间体的合成工艺新进展做一简述，并对其原料成本作粗略估计。关键词：化学合成；阿托伐他汀钙；M4；ATS-9:；药物中间体1阿托伐他汀钙简介1.1名称系统命名[R-（R′,R′）]-2-（4-氟苯基）--二羟基-5-

3、(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙药品名称通用名：阿托伐他汀钙商品名称：立普妥、阿乐英文名:AtorvastatinCalciumTablets结构式立普妥的合成研究1.2基本物化参数分子式(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O分子量1209.42外观白色固体熔点118℃－120℃溶解度溶于水和乙醇稳定性对碱性物质不稳定该药在临床研究时，主要是通过注射使用1.3CAS登记号阿托伐他汀134523-00-5阿托伐他汀钙　134523-03-81.4适应症杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。1.5药理

4、本品为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。本品也能减少LDL的生成和其颗粒数。本品还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。本品能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（T

5、G）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。立普妥的合成研究1.6不良反应本品可被较好地耐受，不良反应多为轻度和一过性，最常见的是便秘、腹胀、消化不良和腹痛。因本品的不良反应而停药者小于2%。其他有ALT升高（0.7%），发生在用药16周内。1.7相互作用本品与含有炔诺酮和炔雌醇的口服避孕药合用时，能分别使诺酮和炔雌醇的AUC增加30%和20%；与红霉素合用时，本品的血浆浓度约增高40%；与地高辛合用时，多次给药后，地高辛的稳态血药浓度增加约20%，应对地高辛浓度进行监测，与考来烯胺（消胆胺）合用时，本品的血浆浓度降低约25

6、%，但降低LDL-C的效果较单用本品或考来替泊的效果都大。本品与环孢菌素、烟酸、红霉素及吡咯类抗真菌药合用，发生肌病的危险性增加。1.8用法用量可在任何时间单剂量服用，进食或非进食时均可。起始剂量为10mg,qd，剂量范围为10～80mg·d-1。根据治疗目标和治疗反应采取个体化治疗方案。对肾功能不全患者，不必调整剂量。1.9药代特征吸收：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂量的增加而成正比例地增加。绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身利用度约为30%。无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血浆LDL-C的效果都相似。分布

7、：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。代谢：阿托伐他汀在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化立普妥的合成研究产物:其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期达20-30小时。1.10市场情况阿托伐他汀钙是辉瑞公司的主力产品，商品名为立普妥，是目