紫杉醇长循环脂质体的制备与药动学

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1、紫杉醇长循环脂质体的制备与药动学曹辉金竹石业娇赵海伟吕雅琪尹莉芳（通讯作者）（中国药科大学药剂教研室江苏南京210009）目的制备紫杉醇长循环脂质体并进行大鼠体内药动学研究。方法用薄膜分散法制备紫杉醇长循环脂质体HPLC法测定血浆中紫杉醇的药物浓度，用药动学计算软件3P97计算药动学参数。结果脂质体平均粒径为（95.9±0.3）nm,平均包封率（97.21±0.22）%脂质体和注射液的AUC/CL分别为752.878/0.0133和387.665/0.0258。结论紫杉醇长循环脂质体显著延长了提高

2、了药物牛.物利用度和在血液循环系统中的驻留时间,实现了药物的长循环作用。【关键词】紫杉醇长循环脂质体药动学R94A【文章编号】2095-1752（2013）10-0069-02紫杉醇作为一种广谱抗肿瘤药物，FDA批准的适应症括卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌（NSCLC）的一线和二线治疗［1］。Klibanov等［2】发现用聚乙二醇-二硬脂酸磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）修饰的紫杉醇长循环脂质体，通过减少RES网状内皮系统的识别和摄取，延缓药物的释放速率，使体内循环半衰期增加，延长了药物在体内的血液循环时间。木文制备了紫杉醇长

3、循环脂质体，并考察了体外释放以及其在大鼠体内的药动学行为。1仪器与材料1.1材料与试剂紫杉醇（批号CP-110201,云南汉德生物技术有限公司），肌固醇（中国慧兴生化试剂有限公司），大豆磷脂S100PC（790636-09/901,德国LIPOID公司），甲氧基化聚乙二醇二硬脂酸磯脂酰乙醇胺（mPEG-DSPE,美国avantipolarlipids公司），地丙泮对照品（中国药品检验所）甲醇（色谱纯，江苏汉邦科技有限公司），乙腈（色谱纯，山东禹王实业有限公司化工分公司），氯仿（分析纯，上海凌峰化学试剂有限公司），磷酸二氢钠（

4、南京化学试剂有限公司），磷酸氢二钠（广东汕头市西陇化工厂），乙醚（国药试剂公司）1.2动物SD人鼠l80_220g（南京青龙山动物中心）1.3仪器旋转蒸发仪RE52CS（上海亚荣生化仪器厂）ZetasizerNanoZS（英国Malvern仪器公司）C18（2）ODS色谱柱（250mm×4.6μm,5μm,南京美欣达科贸有限公司），SPD-10AVP、LC-10ATVP、COLΜMNHEATERHB-230A（日本岛津公司）2实验方法2.1长循环脂质体的制备薄膜分散法制备长循环脂质体：将大豆磷脂

5、:胆固醇:紫杉醇:mPEG-DSPE按按处方量溶于氯仿与甲醇混合溶液中，37°C减压除去冇机溶剂分散成薄膜，真空干燥过夜，磷酸缓冲盐PBS（pH7.4）37°C下水化lh，水化量按药物浓度选择1mg/ml,冰浴探头超声3min（200Hz）,挤压通过0.22μm的微孔滤膜，制得紫杉醇长循环脂质体，4°C保存。2.3脂质体的粒径和包封率测定[3]脂质体平均粒径采用ZetasizerNanoZS激光粒度测定仪检测。包封率（％）=包封在脂质体中的药物浓度/制剂中的药物浓度×100%=（C×100-紫杉

6、醇在水合介质中的溶解度）/（Cl×100）×100%2.4HPLC测定血浆中紫杉醇含量的方法建立2.4.1色谱条件[4]色谱柱：DimonsilC18（2）（250mm×4.6μm,5μm）；流动相：乙腈-水（体积比54:46）;紫外检测波长:227nm；流速：lml/min；进样体积：20μl；柱温：30°C。内标：地西泮2.4.2血浆样品预处理取待测血浆200μL置于1.5ml离心管中，加入内标溶液地西泮10μL,加入乙醚800μL，涡旋2min，6

7、000r/min离心10min，取乙醚层，于室温下氮气吹干，残渣加入100μL流动相复溶，5000r/min离心5min,取上层清液20μL进样。2.4.3标准曲线的绘制取大鼠空白血浆200μL,精密加入不冋浓度的紫杉醇对照品溶液以及内标液10μL,使其浓度分别为0.2、0.5、1、2、5、10、200和500μg/ml,按照2.5.2方法操作，HPLC测定记录色谱图，以紫杉醇峰面积与内标峰面积为纵坐标，紫杉醇浓度为横坐标，计算冋归方程。2.4.4冋收率与精密度的测定取大鼠空白血浆200μ

8、L,分别加入2、20、200μg/ml高、中、低三个浓度的紫杉醇标准溶液，分别加入10μL内标，各五份，按照2.5.2方法处理，测定冋收率与精密度。2.4.5药动学实验雄性SD大鼠8只，随机分成两组：一组尾静脉注射紫杉醇注射剂，一组尾静脉注射紫杉醇长循环脂质体，剂量10mg/k