g蛋白偶联的雌激素受体在雄性生殖中的作用分析

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1、G蛋白偶联的雌激素受体在雄性生殖中的作用分析　　近年来大量研究表明，外源性雌激素(exoestrogens，EEs)与男性泌尿生殖系统畸形关系密切，是人类隐睾、尿道下裂、精子数量减少、睾丸癌等发病率增高的重要原因。传统观点认为，雌激素主要通过经典的核受体雌激素受体α(estrogenreceptorα，ERα)、雌激素受体β(estrogenreceptorβ，ERβ)发挥慢速的生物学效应。然而近些年来，许多研究发现雌激素能在数秒至数分钟内完成其生物学效应，并涉及到细胞的第二信使途径，这种快速的、非基因效应并非由经典的雌激

2、素受体ERα、ERβ所介导。G蛋白偶联的雌激素受体(Gprotein-coupledestrogenreceptor，GPER)是迄今为止被发现的最重要的雌激素膜受体，EEs可通过其反式激活表皮生长因子受体(epidermalgrookinereceptorlike2，CMKRL2)、流激内皮G蛋白偶联受体1(floacology，IUPHAR)将GPR30及其他不统一的称呼正式修订为GPER。研究发现GPER含有7次跨膜的高度保守区域，其基因定位于染色体7p22上。　　通过核酸和氨基酸序列分析后证实GPER是一个长达2604bp、编码375个氨基酸、相对分子质量约

3、42270的蛋白质，包括一个长1128bp的开放性阅读框架(openreadingframe，ORF)。GPER广泛分布于人体的正常组织，如中枢神经系统(皮质、小脑、海马等)、心脏、肺、肝脏、骨骼肌以及泌尿生殖系统等，同时在某些恶性肿瘤中也高度表达，如甲状腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌等。GPER的亚细胞定位对于其功能研究具有重要的作用，但目前还存在争议。以往的观点认为GPER配体结合位点均存在于细胞膜表面，但越来越多的实验研究证实GPER在胞质中亦有表达。张镟等的研究也发现，GPER主要表达于小鼠睾丸引带细胞的细胞膜和细胞质，免疫电镜显示GPER主要定位于粗面内质X。GPE

4、R的亚细胞定位还需进一步的深入研究。　　2GPER在雄性生殖系统的分布　　GPER在雄性生殖系统中的表达比较复杂，已发现存在于生殖细胞(精原细胞、精母细胞和精子细胞)、支持细胞、间质细胞、附睾、睾丸引带细胞等，甚至还高表达于生殖系统肿瘤，如精原细胞瘤、胚胎源性肿瘤以及睾丸间质细胞瘤等。　　2.1睾丸GPER在雄性动物睾丸的分布存在差别，在所研究物种的睾丸中都可以证实GPER的表达。Royer等的研究发现GPER存在于大鼠睾丸的支持细胞中，将17β-雌二醇(17β-estradiol，17β-E2)作用于其后发现GPER控制着睾丸支持细胞增殖和凋亡的生理过程。

5、Sandner等发现在猕猴胚胎期，生精小管血管平滑肌细胞未能见到GPER的表达，利用artinez-Traverso等证实在不同品系大鼠的不同发育阶段，GPER存在于附睾上皮细胞，他们利用免疫组化证实GPER在不同品系大鼠附睾上皮细胞的分布以体部居多，尾部次之。　　2.3睾丸引带睾丸引带是连接于睾丸下级、附睾尾到阴囊或耻骨等处的组织结构，在胚胎期，其形态结构发育与睾丸的发育及下降关系极为密切，睾丸下降不全/发育不良常伴随睾丸引带发育异常。Zhang等利用免疫组化及APK)信号通路中的一个途径。早年Filardo等在研究乳腺肿瘤MCF7细胞中发现，雌激素须通过GPER才能激活ERK途径。P

6、ark等发现低剂量的17β-E2可通过ERK信号通路对前列腺基质细胞起增殖作用，ERK抑制剂PD98059可阻断其作用。Bouskine等发现低剂量的双酚A(bispheolA，BPA)和E2-BSA能促进大鼠精原细胞瘤JKT-1细胞的增殖，ERK信号通路抑制剂PD98059可以抑制E2-BSA对肿瘤细胞的增殖作用，却无法阻断BPA对肿瘤细胞的增殖功能，而PKA抑制剂H89能一起阻断BPA和E2-BSA对肿瘤细胞的增殖作用，提示这一快速的非基因效应并非通过单一信号通路引起，而是多种信号通路的共同作用。Lucas等在不同时间段大鼠支持细胞的研究中，将17β-E2作用于大

7、鼠支持细胞后发现百日咳毒素(pertussistoxin，PTX)可阻断ERK信号通路，抑制抗凋亡蛋白Bcl2的上调。他们认为这种快速的信号传导通路可能与细胞的凋亡过程相关。Zhang等利用CCK-8检测法及P-PKA)信号通路cAMP-PKA通路亦是经典的信号通路，PKA被激活后使多种底物磷酸化，影响着细胞的生理代谢过程，并通过蛋白磷酸化，影响细胞周期。在多种外源性雌激素影响人的精原细胞瘤细胞的研究中发现，低剂量的BPA和E2-B