血管生成因子在血管疾病中的应用

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1、血管生成因子在血管疾病中的应用　　血管新生是由已存在的毛细血管发育而形成新血管的过程，其涉及到一系列复杂的细胞生命活动[1],并且在许多生理和病理过程中起到至关重要的作用。某些正常生理活动，如胚胎发育、伤口愈合、月经周期等，都是依赖于血管新生为其提供丰富的营养与氧的供应[2].正常生理条件下，血管新生是通过相关信号因子激活或抑制的动态平衡进行精细调控的。然而某些病理条件下，血管新生过度就会涉及到许多疾病。下面就血管新生相关疾病及血管新生相关因子的作用机制做一综述。　　1血管新生背景介绍　　1.1血管新生与疾病　　血管新

2、生相关疾病有两大类，一类是以不期望的血管新生为病因，这些疾病主要包括癌症（实体和血液肿瘤）、心血管疾病（动脉硬化）、慢性疾病（类风湿性关节炎、克罗恩式疾病）、糖尿病（糖尿病视X膜病变）、银屑病、子宫内膜异位和肥胖症等，此类疾病可以通过血管新生抑制的治疗方法使症状得到缓解或治愈[3-4].同时，另一类是以促进血管新生为治疗策略，例如：心肌缺血、外周局部缺血、脑缺血、伤口愈合、外科修复等疾病是以促进血管新生为治疗手段的，比如冠脉侧支血管新生是治疗心肌缺血的常见策略。常见的血管新生相关疾病及病因见表1.　　1.2血管新生与肿

3、瘤　　早在20世纪70年代，Folkman便提出了一个异于当时传统学说的假说---肿瘤新生血管学说，即肿瘤组织具有高度血管化的特征，因此其生长可能依赖于新生血管，新生的血管可能是肿瘤治疗的靶标。随后，这一学说在肿瘤治疗领域被初步认可。自90年代初第一类化合物被发现可以特定抑制血管新生以来，随着血管新生研究领域的迅速扩大和深入，越来越多的研究结果表明：抑制血管新生可以削弱肿瘤的生长[14-15].例如，已有研究结果证实，血管新生抑制剂和内皮抑制素能有效抑制肿瘤生长，并且长期治疗也不会引起耐药性，这无疑为倾向于罹患肿瘤的高

4、危人群提供了一个长期治疗或预防的可能性治疗方案。　　由此可见，血管新生抑制剂在临床肿瘤治疗中显示出巨大的潜力。对于血管型肿瘤的发生首先会认为是已存在的血管对肿瘤代谢产物和坏死肿瘤产物发生反应而引起的炎症性血管扩张。同样也会认为肿瘤发生与转移是依赖血管新生和肿瘤分泌的化学因子刺激使内皮细胞的迅速增长。但是这些想法却并没有得到广泛的认可。然而，血管新生在对肿块提供血液支持的条件下，它不仅影响原发性肿瘤的增长，而且也不可避免与癌细胞的全身扩散密不可分，随之而来是使其更利于倾向远端转移。肿瘤的脉管系统也能通过几种机制作用使癌细

5、胞发生浸润和传播[16].　　在癌症和其他疾病中血管新生的重要性已越来越清晰明了。　　肿瘤细胞分泌的化学信号是诱导血管的新生或是刺激临近正常细胞产生血管生成的信号分子，由此生成的新血管为肿瘤的增长提供氧气和营养，从而促使癌细胞能侵进临近组织并形成癌细胞转移。血管生成抑制剂的目的就是封闭血管的血液供应来阻止肿瘤的增长与转移的发生[3].大多数肿瘤的面积达到约2~3mm3大小时若没有新血管生成会在几个月或几年内肿瘤会有较少量的增长，但是它们也可能成为血管化的开关,也就是当肿瘤细胞保持持续增长时血管化开关会自动转化为血管新生

6、的状态。血管化的肿瘤细胞会迅速扩张，然而没有新生血管的参与其增长速度会被限制[17].　　随着相关研究的逐渐深入，肿瘤生长与血管新生的相互关系、各种因子对血管新生的调节及血管新生对病理病变的影响逐渐变得明晰，与此同时，也有研究表明，血管新生抑制同样可以应用于其他相关疾病治疗[18].血管新生在病理紊乱条件下可能会引起血管功能不全如心肌衰弱或引起血管增生类疾病，如血管瘤、银屑病、视X膜病变、子宫内膜异位症、风湿性关节炎等，因此，以病患部位的新生血管为靶点进行血管新生抑制治疗可能缓解或治愈这些疾病。　　2血管生成因子在血管

7、疾病中的应用。　　2.1血管新生主要过程。　　血管新生的关键过程分为以下四步：首先，血管新生引起内皮细胞（EC）的渗透率增加与细胞增殖，同时也能刺激新毛细血管的发芽延伸[19];其次，细胞外基质蛋白的水解是内皮细胞侵入临近间质组织的必要条件，这一过程需要纤溶激酶原激活剂（theplas-minogenactivator,PA）和基质金属蛋白酶（MMPs）的同时激活[20];第三，迁移的内皮细胞逐渐形成空腔，并通过发芽的形式汇合成多细胞结构、最终形成新的毛细管道；最后，通过穿过基底膜、粘着连接和内皮细胞使新形成毛细血管维

8、持稳定[1].血管细胞特别是内皮细胞的新陈代谢是十分活跃的，能产生大量的细胞因子、黏附分子、生长因子和血管活性肽，对先天的细胞免疫、器官和组织的修复、心血管、肾和肺都有较大的影响[21].　　2.2血管生成因子　　近几十年内，大多数的研究侧重于识别血管生成的刺激物，其主要归类为以下几种类型：1）与内皮细胞生长与分化相关的可溶性生长