缺血后处理对再灌注器官保护作用的研究进展

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1、缺血后处理对再灌注器官保护作用的研究进展【摘要】缺血后处理已成为国内外抗缺血/再灌注损伤研究的热点。近年来采用多种不同的方法对缺血后处理进行了探讨研究，发现缺血后处理对不同动物的心、肝、肾、肠胃等器官的缺血/再灌注均有抗损伤作用；其保护机制主要与氧自由基的生成减少、抑制钙超载、内源性活性物质的释放、膜通道功能状态的变化和蛋白激酶的活化有关。本文就缺血后处理的发现、机制和临床应用作简要综述。【关键词】缺血后处理；缺血/再灌注；氧自由基；钙超载；ATP敏感的钾通道；线粒体通透性转换孔大量临床实践和动物

2、实验证明，器官缺血/再灌注损伤是机体内一种普遍现象，诸如：心、脑、肝、肾、肠胃等器官均可发生缺血/再灌注损伤。然而，如何减轻再灌注损伤是缺血/再灌注研究的关键和目的，其研究目前主要集中在缺血前的预处理和缺血后处理。由于临床患者缺血难以预知，预处理又需在缺血前给予，因此，相比而言后处理研究在实践中更具有操作性和临床价值。缺血后处理(ischemicpostconditioning)是指组织器官发生缺血后,在长时间的再灌注之前进行数次反复、短暂的再灌注/缺血处理或于再灌注前给予药物干预，调动机体内源性

3、的保护机制以减轻组织再灌注损伤的处理措施。目前，组织缺血后处理日渐成为研究的热点，已在不同动物的不同器官证明了缺血后处理对缺血/再灌注器官的保护作用。　　1缺血后处理的发现缺血后处理的概念最早由Vinten-Johnason于2002年8月在美国举行的第三届国际心脏保护研讨会上提出［1］。2003年Zhao等［2］在犬的在体缺血/再灌注模型中，在缺血1h结束时，给予反复3次30s再灌注、30s的缺血，然后进行较长时间的再灌注,发现可显著缩小心肌梗死面积，具有心脏保护作用，首次实验证实了缺血后处理对

4、再灌注器官的保护作用。2004年Galagudza等［3］在鼠的离体缺血/再灌注模型中证实缺血后处理可降低缺血/再灌注损伤引起的心室颤动,有抗心律失常作用。2005年Staat等［4］研究表明，急性心肌梗死患者在冠状动脉血管成形术时施加缺血后处理的干预,可以产生心肌保护作用,率先在临床上证实了缺血后处理的心肌保护作用。此后，缺血后处理研究不断深入，并在不同动物的心肌、肝、肾、肢体、肠胃均得到证实［2-10］。　　2缺血后处理的保护机制　　2．1抑制氧自由基的堆积　　器官的再灌注损伤主要是一种氧化应

5、激反应［11-12］。研究表明，抑制氧自由基的堆积，维持活性氧清除系统的平衡是缺血后处理的重要保护机制［13］。氧自由基是机体内氧分子的不全代谢产物,在正常情况下,氧自由基可以被内源性自由基清除系统所清除,细胞免遭其毒性损伤。当组织细胞缺血、缺氧时,氧自由基清除系统功能降低或丧失,生成系统潜在活性增大,一旦恢复血供与氧供,氧自由基便爆发性产生与急剧堆积。正是这些氧自由基(主要是羟自由基)通过攻击夺获生物膜脂质多聚不饱和脂肪酸侧链上的氢原子,造成膜流动性与Ca2+通透性增加,破坏膜结构完整性,Ca2

6、+跨膜内流与超负荷,最终导致细胞损伤或死亡。　　研究表明，氧自由基爆发产生于再灌注1min后，并在4～7min达到峰值［14］，缺血后处理通过反复短暂的缺血和再灌注，减少再灌注氧自由基生成底物的供给，同时清除自由基的酶也被大量冲走，使氧自由基的产生/清除趋于平衡。实验发现，缺血后处理后组织超氧化物歧化酶（SOD）有所升高，而脂质过氧化物产物丙二醛（MDA）明显降低［2，5，15］，进一步证明缺血后处理通过缓解再灌注初期氧自由基的大量产生，抑制细胞膜发生脂质过氧化和细胞凋亡，从而保护再灌注器官。　　

7、2．2抑制细胞内的Ca2+超载　　缺血/再灌注初期产生大量氧自由基，Ca2+通透性增加，大量流入胞内引起钙超载，Ca2+浓度的升高又激活磷脂酶再生成自由基，加重再灌注器官的损伤，最终引起细胞坏死、凋亡［16］。因此，缺血/再灌注过程中自由基的生成引发Ca2+超载，Ca2+超载又促进自由基生成，形成一个恶性的循环。实验发现，离体心肌细胞缺氧再复氧引起培养液中活性氧（ROS）、MDA的浓度和心肌细胞胞质内、线粒体内的Ca2+浓度上升，如对复氧后的心肌细胞进行低氧5min、3个循环的后处理，则ROS、M

8、DA的浓度和心肌细胞胞质内、线粒体内的Ca2+浓度明显下降，说明缺血后处理可通过抑制氧自由基的爆发而抑制细胞内Ca2+超载［17］。　　2．3抑制中性粒细胞的活化　　研究表明,在再灌注初的几分钟内由于突然获得氧，将会加速ATP的合成,但同时也加剧了细胞内Ca2+超载和中性粒细胞呼吸爆发,产生大量氧自由基,从而导致再灌注损伤［18］，中性粒细胞的激活、黏附、脱颗粒作用是器官缺血/再灌注损伤的重要因素之一［19］。再灌注后活化的中性粒细胞与血管内皮细胞上的黏附分子相互黏附，释放颗粒内的